原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种慢性肝内胆汁淤积性疾病，目前正面临着发病率不断增加、治疗方案尚不完善的挑战。近年来，随着对疾病机制理解的加深，PBC诊治的各个方面取得了长足进展，根据病情进展的风险为患者提供个性化的管理也成为了可能。本文将从PBC 治疗进展的不同方面进行论述。
UDCA 作为首个抗胆汁淤积药物应用于PBC 的治疗已将近20年，UDCA胆管细胞免受毒性胆汁损伤，改善胆汁淤积，降低ALP、GGT、IgM水平，并在多项研究中显示出改善病理表现、延缓疾病进展、减少移植需求、提高患者无移植率的疗效。数据显示，UDCA的应用使PBC进展至肝硬化的风险至少降低20% ，进展至静脉曲张的风险降低40%；对于晚期PBC行肝移植的患者，预防性UDCA治疗可以在长期随访（15年）中将复发风险降低40% 。
目前，13～15mg•kg-1•d-1UDCA 被国内外诊疗指南推荐作为PBC初治患者的首选。足量、足疗程的规范治疗是PBC患者获得应答的重要前提，几乎所有患者应用UDCA均可收获不同程度的改善，但仅有60%～70%的患者对UDCA 治疗有生化应答。现有的生化应答判断标准大多基于UDCA 治疗6个月～2年的生化水平，根据不同的指标及组合判断患者出现症状、组织学进展、肝移植、死亡等不同方面的终点事件。获得认可的应答标准有巴塞罗那标准、巴黎标准、鹿特丹标准、标准等。未获得应答的患者发展为终末期肝病的风险增加，远期率与应答患者相去甚远，亟需进一步治疗改善临床结局。此外，UDCA存在肠胃不适、乏力、稀便等副作用，部分患者因此无法耐受治疗，为以上患者提供更多更完善的治疗选择是目前PBC 治疗亟待解决的问题之一。
近年来OCA 用于PBC 治疗取得了长足进展。OCA 于2010 年获得欧洲药品管理局的孤儿药资格认定，后续又获得了FDA快速通道资格及孤儿药资格授权，于2016年5月27日获批上市。
OCA 是人初级胆汁酸中鹅去氧胆酸（CDCA）的一种衍生物，是法尼酯衍生物X受体（FXR）的天然配体，通过激活肝FXR 减少胆汁酸合成，减少潜在毒性的内源性胆汁酸造成的损伤，同时下调钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白（NTCP）的表达，在肠肝循环中提供负反馈回，从而降低胆汁酸水平。
在2011 年美国肝病学会年会上，研究者首次公布了OCA POISE研究的初步结果：10 mg或50 mg的OCA治疗12周均可显著降低PBC患者ALP、GGT水平。在Ⅱ期临床试验中，OCA 10 mg、25mg、50mg或联合UDCA治疗12周可使70%以上的患者ALP降幅＞20% 。研究者次年公布了Ⅲ期临床试验结果，经过1年5～10 mg或10 mg OCA治疗（其中93%的患者联用了UDCA），患者的ALP及胆红素水平较安慰剂组均显著下降。早在治疗2周时ALP水平便有明显下降，最后经过剂量调整，近半数治疗组患者达到了研究终点（ALP复常或降至1.67倍正常值上限，同时胆红素水平下降15%）。目前，OCA说明书中的初始推荐剂量为5 mg/d，最大剂量为10 mg/d。
尽管OCA在改善生化水平方面表现突出，但在组织学改善方面尚无，研究发现经过1年治疗的患者肝纤维化无创指标的变化并不显著，且研究尚未观察到OCA 对患者肝相关并发症、肝移植、率等长期预后的改善。药品公司在提交审批时引用了Global PBC Study Group与UK- PBC Group这2个数据库1万多例患者的数据，以此证明达到较低ALP/胆红素水平与无移植期增加的相关性。研究人员甚至开发了数学模型，综合已有的PBC随访队列以及Meta分析的结果，发现OCA联合UDCA 治疗相比于单独应用UDCA，可增加15年无移植率，降低累积失代偿发生率、肝癌发生率、肝移植率。但是以上结果并不能绝对代表真实世界中患者的临床转归。
OCA治疗过程中存在较为突出的副作用，早期试验中94% 的50 mg 组患者出现了瘙痒，25 mg组和10 mg 组患者发生瘙痒的比例分别高达87%和68% ，部分患者甚至因此停药。考虑到患者用药的依从性，这可能是OCA 普及应用的一个阻碍。目前，对于中晚期PBC患者的多中心长期疗效观察已经开始，也许OCA 对PBC患者远期的改善仍需进一步观察，但至少OCA的出现为应答不佳的PBC 患者提供了一个可行的治疗选择。
探索贝特类药物包括吉非贝齐、氯贝特、非诺贝特和苯扎贝特等，最早应用于血脂调节，还可以通过过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）途径下调胆汁酸生成。用于PBC治疗的常见贝特类药物为非诺贝特和苯扎贝特，被具有改善胆汁淤积、减少瘙痒、缓解炎症的作用，在患者中耐受良好，10多年来已有20多项研究报告了与UDCA 联用于应答不佳患者。早期关于贝特类药物的研究样本量较小。一项荟萃分析纳入了6项研究共84例应答不佳的PBC患者，了UDCA加用贝特类药物可有效降低ALP、ALT和IgM水平，但这些纳入的研究随访时间短，且未评估患者的远期预后，分析的偏倚也较高。Cheung等回顾性总结了120例PBC患者，非诺贝特的应用可显著降低ALP 水平，且与率的改善相关。近期一项为期8年的前瞻性研究发现，27例合并血脂异常的患者应用苯扎贝特治疗后，除了ALP水平和UDCA 梅奥评分较单药组显著改善以外，并未观察到率的差异，可能是受限于样本量所导致。首个关于贝特药物的随机对照试验（RCT）BEZURSO在2017年国际肝脏会议上公布了研究结果，苯扎贝特的2年治疗可以显著改善生化水平，改善瘙痒、疲劳症状，但在终末期并发症方面仍未显示差异。上述研究显示了贝特类药物在PBC 治疗中可能的二线药物地位，但是其长期疗效仍有待进一步。
贝特类药物同样也存在副作用的问题。一项研究中近1/3 的患者因腹痛和肌痛停止非诺贝特治疗，此外还发现肝硬化患者应用非诺贝特后胆红素迅速升高，也有报道患者在苯扎贝特治疗后血清肌酐水平升高，因此在贝特类药物应用过程中应密切监测，肝功能失代偿和肾功能损伤的发生。
早期研究中曾有糖皮质激素应用于PBC治疗的尝试，目前尚无足够的数据支持用于无重叠综合征的PBC患者的有效性。PBC患者多为中老年女性，本身具有较高的骨密度减少风险，糖皮质激素的相关副作用更了使用。
布地奈德是一种局部高性的糖皮质激素，肝首过效应达90%，经代谢后活性约为原药的1%～10% ，副作用可能更小。布地奈德可一定程度改善PBC患者的ALP和胆红素水平，在一项RCT中观察到布地奈德联用UDCA 在改善肝组织学纤维化和炎症方面优于单用UDCA。曾有研究在15例PBC患者中联合应用UDCA、布地奈德和吗替麦考酚酯，发现纤维化和坏死性炎症活动得到改善。不过作为糖皮质激素，布地奈德的副作用仍然显著，可导致患者的梅奥风险评分显著上升，骨密度显著下降，有的患者可出现高血糖症，甚至有报道显示布地奈德可能导致肝硬化患者在治疗中出现门静脉血栓。目前注册在案的布地奈德相关研究大多已经中止，欧洲的一项较大规模的RCT（EudraCT）尚在进行。在进一步应用之前，布地奈德的疗效和安全性需平衡利害、谨慎评估。
单克隆抗体是针对抗原产生的纯化抗体，具有高度性，目前应用于检测领域和肿瘤的导向治疗。利妥昔单抗是针对B淋巴细胞表面CD20抗原的鼠/人嵌合单抗，目前已经有用于应答不佳PBC 患者的经验。有研究报道6 例患者接受2次利妥昔单抗注射，同时联用UDCA，其IgM和抗线粒体自身抗体水平下降，ALP 水平也有显著下降，这种作用可以维持到治疗后一段时间，并有60%的患者在治疗过程中瘙痒症状有所改善。优特克单抗是人源化抗IL-12/IL-23单克隆抗体，但在应用于PBC 患者的治疗中却未观察到对生化水平的显著改善。单克隆药物由于潜在的减轻肝内淋巴细胞浸润和减少胆管损伤作用而吸引了更多的相关研究开展，不过这种药物对肝纤维化的潜在影响未知，安全性和疗效均有待进一步验证。
现代医学已经进入了精准医疗时代，在治疗中应通过个性化随访，早期识别UDCA 应答不佳的患者。目前，根据患者的血清标志物判断可能的进展类型，结合GLOBE评分和UK PBC个体化评估患者的情况，根据UDCA 治疗前后的APRI分值判断患者的肝组织学变化均是行之有效的策略。随着OCA的获批，UDCA标准疗法不再是唯一的选择，越来越多的药物进入临床试验阶段，为PBC 患者带来了新的曙光，不过这些药物的长期疗效及安全性仍需要在更多大型研究中进一步。在如何为患者进行分层治疗方面，欧洲肝病学会的指南推荐已给出了可能的方向。有理由相信，更少副作用、更强针对性的药物将会使PBC 患者管理进入新的阶段。
摘自：施漪雯,尤红.对熊去氧胆酸应答不佳的原发性胆汁性胆管炎治疗策略[J].临床肝胆病,2017,33(11):2101-2104.
