病学界一直存在一个争论：抗抑郁药，特别是选择性5-羟色胺再摄取剂（SSRIs），对抑郁症是否真的有效？
2010年，美国大学发表于JAMA的一项研究显示，虽然抗抑郁药对重度抑郁症的疗效显著，但对轻-中度抑郁症的疗效并不优于安慰剂。
2012年，有关这一话题的争论逐渐激烈起来。哈弗医学院 Irving Kirsch在新闻直播中指出，抗抑郁药和安慰剂对抑郁症的疗效无临床差异。随后，美国病学会（APA）发布了一则简短的声明反驳了这一说法。当时即将就任的APA当选人Jeffrey Lieberman称：“这是大众的言论，会危害到正在遭受抑郁症的患者。”
有研究提出，抗抑郁药的疗效仅仅由于药物副作用给患者带来的心理作用。近期一项系统回顾性研究对15项研究（涉及超过3,300名抑郁症患者）进行了分析，结果显示：相比于服用安慰剂，服用抗抑郁药（西酞普兰、帕罗西汀）且没有早期不良反应发生的患者，其抑郁症状同样得到了显著缓解。研究表明，抗抑郁药的不良反应无法预测其疗效。研究发表于 Molecular Psychiatry（影响因子 13.204）。
本项系统回顾的研究人员大学Elias Eriksson称：“在美国，有相当多的显示SSRIs是无效的。抑郁症患者们一方面从医生手里拿到这些药，另一方面读着这些负面的新闻报道。因此这一争论需要尽快得出结论。我们的研究有力地反驳了SSRI的副作用疗效理论，给临床医师的第一个讯息是：SSRIs是有疗效的，虽然不是对所有患者，但对大部分患者是有用的，不能因为一些报道就放弃使用。”
本项系统回顾纳入的15项研究均为基于重度抑郁症成年患者的安慰剂随机对照研究，研究的药物为西酞普兰和帕罗西汀，采用汉密尔顿抑郁评定量表（HDRS）评估药物疗效。SSRIs有关的不良反应包括体重增加、失眠、性功能障碍、胃肠道症状，由于这些症状均是HDRS-17总的评估项目，因此，研究仅使用量表中“抑郁情绪”这一项进行评估。
15项研究中，共计2759名受试者完成了帕罗西汀与安慰剂（n=939）的对照试验，服用帕罗西汀的患者中，无早期（开始用药的前2周内）不良反应发生的患者为421人，有早期不良反应发生的患者数为1399人；共计585名受试者完成了西酞普兰与安慰剂（n=132）的对照试验，服用西酞普兰的患者中，无早期不良反应发生的患者为93人，有早期不良反应发生的患者数为360人。
用药6周后，采用HDRS评估受试者的抑郁症状，结果显示：相比于安慰剂，服用了帕罗西汀或西酞普兰的患者，无论是否发生了早期不良反应，其抑郁症状均得到了显著缓解。
此外，研究中服用帕罗西丁的患者中，相比于无不良反应，出现早期不良反应的患者，其抑郁症状的缓解更为显著（效应值ES=0.15，P=0.008）。但在服用西酞普兰的患者中则无此差异。
无论是否发生不良反应，帕罗西汀和西酞普兰对抑郁症的疗效均显著优于安慰剂。这一结论有力地反击了“SSRIs的疗效是由于不良反应带来的心理作用”这一说法。
哈弗医学院Kirsch对此项系统回顾提出了质疑：第一，尽管结论显示抗抑郁药确有疗效，但效应值太小，对临床意义不太，医师甚至可能无法看出患者症状的变化；第二，不使用完整的HDRS评估是错误的。
Kirsch称：“这一微小、无实际临床意义的差异是由于药物的疗效还是安慰剂效应？另外，从这项研究结果来看，药物与安慰剂之间的部分差异可能是由于一些除副作用以外的其他原因，但现有数据还不足以下。”
