卒中是一种具有高发病率、高率和高死亡率的常见神经系统疾病，也是世界范围内和的最主要原因之一，其中约87%为缺血性卒中。一些缺血性卒中患者会继发出血性（HT）从而影响其预后。虽然部分患者的HT系疾病自然演变的一部分，但随着卒中急性期抗凝和溶栓药物的使用，HT的发生率日益增高。HT会严重影响缺血性卒中的治疗和预后，其出现将直接影响抗栓治疗和二级预防。
缺血性卒中急性期溶栓治疗成功与否的标志是能否实现有效的血管再通。然而，卒中发病后病变血管壁完整性遭受，不仅容易破裂，更容易发生渗漏出血。尽管静脉溶栓治疗可改善患者预后，但惧于溶栓后HT的较高病死率，往往了静脉溶栓在缺血性卒中患者中的使用。了解HT的发生机制和掌握其治疗方案可减少卒中医师在临床工作中的担心。
HT是指急性缺血性卒中发病后复查颅脑CT或MRI发现梗死区附近出现出血灶。按照有无明显占位效应，HT可分为有症状HT和无症状HT。影像学分型则通常按照欧洲急性卒中协作研究（ECASS）-II标准，分为出血性梗死（HI）即无占位效应的出血、脑血肿形成（PH）即有占位效应的出血以及远隔部位血肿形成（PHr）（表1）。
其中，有症状脑出血（sICH）与患者病情进展及远期预后密切相关。在接受静脉溶栓治疗的卒中患者中，sICH发生率约为6%。美国国立神经疾病和卒中研究所（NINDS）试验表明，在发病3h内接受静脉溶栓治疗的患者中sICH发生率为6.4%，远高于安慰剂组的0.6%。ECASS-III表明，在发病4.5h内接受静脉溶栓治疗的患者中sICH发生率为2.4%，而安慰剂组仅为0.2%。一项汇总分析纳入15项性研究共2639例接受阿替普酶静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者，提示sICH的发生率为5.2%。
不同研究采用的sICH定义存在差异。例如，NINDS试验将sICH定义为“经临床研究者判断与患者临床状况恶化相关的任何CT记录的出血”，出现时间在治疗36h内；ECASS-III将sICH定义为与临床恶化相关的CT或MRI记录的血肿，美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分增加≥4分，或出血导亡。由于存在血栓溶解后出现临床无占位效应出血的可能，ECASS以及卒中安全实施溶栓治疗监测研究（SITS-MOST）提出NIHSS评分增加4分可能不是临床医生主观评估所致，而是与临床有关。
相比之下，弥散和灌注成像评估理解卒中演变研究（DEFUSE）则将“轻微”sICH与“严重”sICH区分开来，后者被定义为NIHSS评分增加≥4分。需要注意的是，对于静脉溶栓治疗后多久出现的sICH被认为与其相关目前尚未达成共识，NINDS、SITS-MOST和DEFUSE试验认为时间间隔为36h，而ECASS-II为7d。
缺血性卒中患者发生HT的机制尚不完全清楚，目前考虑与卒中后血脑屏障（BBB）和再灌注损伤相关。血管内皮基底膜完整性被认为是缺血性卒中后发生HT的首要原因。基质金属蛋白酶（MMPs）是一组Zn2+依赖性蛋白酶，在中枢神经系统的生理和病理过程中发挥多种重要作用。在病理状态下，MMPs可降解细胞外基质，内皮细胞之间的紧密连接。临床和实验研究均显示脑缺血后MMPs水平显著增高，血管内皮基底膜受损，BBB通透性增高，并可能参与继发性脑损伤。
再灌注对于缺血半暗带脑组织的存活十分重要，但再灌注时间延迟会诱发HT，其机制包括氧化应激、炎性反应和BBB通透性增加。脑缺血后会启动一系列级联反应事件，包括ATP耗竭、离子浓度变化、乳酸增加、氧基累积、细胞内水蓄积和蛋白水解激活等，最终导致细胞死亡，进一步导致BBB。
HT的治疗原则类似于自发性脑出血。由于HT往往发生在病程早期，因此具有HT高危因素（如接受抗凝治疗）的患者应在卒中单元内接受监护治疗。对于那些接受静脉溶栓治疗的患者，美国卒中协会定期进行神经系统评估，最初2h内每15min 1次，其后4h每30min 1次，最后每小时评估1次直至溶栓后24h。大部分sICH发生在静脉溶栓治疗的最初24h内，而性sICH在前12h就可能出现。
一项多中心研究表明，约85%的sICH患者在溶栓治疗后24h才被诊断，提示充分及时的神经体征评估至关重要。一旦通过影像学检查HT，就必须决定是否调整治疗方案。对于在静脉溶栓24h后发生的出血性梗死，如无明确神经定位体征，可暂缓调整治疗’但需严密监测血压，同时推迟抗栓治疗开始时间；而对于脑血肿形成，无论有无临床症状，考虑其早期进展可能性较大，首先需排除医源性、获得性甚至先天性凝血功能障碍，然后需停用抗栓药，但无提示需要进行逆转治疗，除非患者需要手术干预。其余基础治疗可借鉴外伤性脑出血治疗原则，包括抬高床头>30°、镇静治疗等。对于急性颅内压升高的患者，可给予甘露醇或高渗性盐水；如脑室出血导致脑积水，可进行脑室穿刺引流；严重颅内压升高可考虑外科手术治疗，依据个体化因素选择血肿清除术或去骨瓣减压术。
静脉注射阿替普酶能使纤溶酶原转变为纤溶酶，通过降解纤维蛋白而起到溶栓和抗凝作用。虽然其消除半衰期仅为5min，但仍能适度增加循环纤维蛋白降解产物，延长凝血酶原时间及部分活化凝血活酶时间，直至24h以后。在静脉注射阿替普酶6h后，血浆纤维蛋白原水平较基线值下降>2g/L，而且与sICH风险密切相关。而且，低纤维蛋白原血症会增高sICH患者的血肿扩大风险。因此，通过输注冷沉淀来改善低纤维蛋白原血症是解决上述情况的关键。10U冷沉淀能使纤维蛋白原水平增高0.5～0.8g/L，临床医生可根据患者的纤维蛋白原水平启动冷沉淀治疗。
此外，有少量支持注射其他凝血因子或血小板用于阿替普酶相关性脑出血。例如，凝血酶原复合物（PCC）和重组活化凝血因子VII（rFVIIa）等可激活机体内源性和外源性凝血通，快速使纤维蛋白原转变为纤维蛋白，从而血肿扩大。此外，也有学者提出使用抗纤维蛋白溶解药物例如氨基己酸和氨甲环酸来治疗sICH。不过，一项研究显示接受血小板输注的患者更可能出现血肿扩大，因此反对输注血小板用于治疗阿替普酶导致的凝血功能障碍。上述治疗方法均基于小样本研究，缺乏大规模随机对照试验支持。由于目前尚无管理溶栓相关性出血的标准化指南，因此HT的早期识别更显重要。鉴于溶栓相关性sICH的最佳治疗方法尚不确定，我们提供NINDS试验方案1作为参考（表2）。
对于凝血功能异常患者发生的HT，对症纠正凝血功能障碍仍然是治疗的基石。虽然目前此类资料较少，但值得注意的是，如基础事件系血栓形成导致缺血性卒中，那么纠正凝血功能治疗的同时可能有加重血栓事件的风险。不同凝血功能障碍的对症治疗方案存在差异，取决于其原发因素。
华法林是最常用的维生素K拮抗药，通过维生素K依赖性凝血因子II、VII、IX及X的羧化发挥抗凝作用。一旦决定逆转华法林相关性HT，快速降低国际化标准比率（INR）是治疗的关键。虽然INR升高会增高血肿扩大的风险，但现有资料显示出血更多地发生在推荐的治疗范围内。一项大样本回顾性研究提示，如果无法在4h内纠正INR至1.3以下，血肿体积扩大的风险会倍增。此外，一些研究延迟治疗与患者临床转归不良相关，无法在2h内降低INR是死亡和严重残疾的预测因素。2项高质量研究将INR降至1.4以下作为治疗目标。虽然单用维生素K即可有效拮抗华法林，但需要约24h才能达到上述目标值，因此更推荐维生素K联合其他药物治疗，而且静脉注射维生素K的效果要优于口服使用。
新鲜冰冻血浆（FFP）曾经是治疗华法林相关性脑出血的重要手段，但其降低INR的效果不佳，时间需要30h甚至更久，大大降低了其治疗效果。而且，在治疗前进行血型匹配和血浆化冻都需要额外时间，大量输注FFP还会加重肺水肿和导致血管容量超负荷。
PCC能快速降低INR，无需解冻，没有容量超负荷和输血反应，因此被认为优于FFP。2项高质量随机对照试验表明，PCC相对于FFP不会增大血肿体积，同时能降低病死率。虽然暂无更多说明4因子-PCC优于3因子-PCC，但由于前者加入了VII因子，因此理论上止血效果更佳。具体剂量依据个人体重，采用INR指导算法。需要注意的是，PCC在获得良好止血效果的同时也会在一定程度上增高血栓栓塞风险。
rFVIIa可作为其他止血剂的替代选择，但并不推荐使用，因为其血栓栓塞风险高达12.8%～24%，尤其是动脉栓塞。
DOAC因更少引起颅内出血而日益广泛用于非瓣膜性心房颤动患者预防血栓栓塞事件。直接Xa药，包括利伐沙班、阿哌沙班及艾多沙班，通过Xa因子依赖性凝血酶原为凝血酶来发挥抗凝作用。目前对于此类抗凝药的逆转治疗研究有限，但使用4因子-PCC以达到最佳的凝血功能调节以及最低的血栓风险。DOAC半衰期较短，范围从5h到15h不等，因此建立新的时间管理是必要的。如果HT发生在药物后3～5个半衰期之间，应给予4因子-PCC拮抗治疗。
普通肝素（UFH）主要是通过增向抗凝血酶活性而发挥间接抗凝作用，其半衰期为60～90min，而对应拮抗剂鱼精蛋白的半衰期仅为7min，故使用鱼精蛋白拮抗时应充分考虑先前UFH遗留的抗凝效果。低量肝素（LMWH），例如依诺肝素和那屈肝素，同样也是通过X因子和II因子凝血通而达到抗凝效果。目前尚无针对LMWH的特效拮抗剂，鱼精蛋白因其止血作用仍可用于治疗LMWH相关性出血事件。如果鱼精蛋白存在禁忌（如对其过敏），则可选择rFVIIa。FFP、PCC或aPCC均无拮抗X因子和II因子的作用，故不能用于逆转LMWH的抗凝效果。
在急性sICH的治疗中，血压管理是一个需要严密讨论的话题。血压升高会导致sICH患者血肿扩大、神经体征恶化甚至出现死亡，因此严格控制收缩压至140mmHg（1mmHg=0.133kPa）以下是合理的。不过，尚缺乏来自随机对照试验的有力支持将血压降至140mmHg以下较更高的目标值能够获得更好的临床转归。缺血性卒中患者其本身血管条件差，可能存在血管狭窄等因素，需要相对较高的血压来维持颅内灌注或保持侧支循环，强化降压治疗有可能带来额外的缺血风险。因此，对于血管完全再通的缺血性卒中患者，将收缩压降至140mmHg以下以避免HT；而对于血管没有充分再通的患者，则将目标血压降至160mmHg以下，以避免灌注不足（表3）。
研究表明，急性缺血性卒中发病后48h内予以抗血小板治疗可有效降低梗死复发的风险。不过，对于卒中后HT患者何时启动抗栓治疗目前尚无统一意见。研究表明，在sICH发生后启动抗血小板治疗并不会造成颅内血肿扩大。同样，一项纳入282例脑出血患者的前瞻性研究显示，早期给予抗血小板治疗并不会增高血肿扩大风险。因此，对于并发HT的缺血性卒中患者，如出血稳定，在2～7d内给予抗血小板治疗是合理的。另外，一项汇总分析显示，在急性心源性栓塞发病48h内开始抗凝治疗的患者发生HT的风险显著高于抗血小板治疗组（2.5%对0.7%；P=0.02）。心源性栓塞患者复发缺血性卒中的风险约为3%～5%。因此，对于那些需要长期抗凝治疗用于预防卒中的患者，如果没有机械瓣膜或心内附壁血栓而缺乏早期抗凝指征，在缺血性卒中发病后依据其梗死类型和临床表现，排除较大范围的HT之后，在2～6周内开始抗凝治疗是合理的。
HT的治疗是复杂的，包括血压管理、逆转凝血功能障碍以及管理包括颅内压增高在内的并发症。将来的研究方向应在早期识别、指导治疗和使用适当的纠正手段，有效逆转不同抗凝药导致的HT，并努力改善HT患者的临床预后。
