近几年,随着以经导管主动脉瓣置换术(TAVI)为代表的瓣膜治疗新技术在欧美的普及以及包括PARTNER、SUR-TAVI、SAPINE3在内的至少5个TAVI与外科主动脉瓣置换术(SAVR)比较治疗中危患者的临床试验结果的公布,均促使了心脏瓣膜管理指南的更新。2017年3月和9月,美国AHA/ACC及欧洲ESC/EACTs分别推出了心脏瓣膜疾病管理指南更新。这些指南的更新以TAVI相关内容为主,涵盖心脏瓣膜疾病分层、主动脉疾病干预选择、人工瓣膜植入术后抗血栓治疗等方面。本文将主要围绕主动脉瓣狭窄(AS)治疗的更新内容,对比2017年AHA/ACC与ESC/EACTs心脏瓣膜疾病管理指南的异同(推荐内容及等级见表1),并对热点问题作出解读。
备注:–:未描述;*在2017年AHA/ACC瓣膜病管理指南中,等级B-R定义为,来源于1个或多个中等质量的RCT或来源于纳入中等质量RCT的Meta分析;B-NR:来源于1个或多个设计良好的非随机对照试验、观察性研究或注册研究,或来自于纳入这类研究的Meta分析;C-LD:质量有限的随机对照试验、观察性研究或注册研究,或来自于纳入这类研究的Meta分析,或来自于关于人体的生理学或机制研究。
外科瓣膜手术术前需评估患者手术风险以选择干预措施。2012年ESC/EACTs推荐使用EuroSCORE Ⅰ或STS评分进行评估。而近期研究显示,EuroSCOREⅠ会高估患者手术后死亡率,同时该评分风险校正较差。因此,2017年ESC/EACTs指南放弃使用EuroSCORE Ⅰ,转而推荐EuroSCORE Ⅱ及STS评分作为对瓣膜病患者手术风险的评估方法。相对EuroSCORE Ⅰ,EuroSCORE Ⅱ能更加精确地区分高危和低危患者,同时能更好预测瓣膜病患者外科瓣膜手术术后死亡率。
针对现有评分无法全面评估患者病情的情况,指南强调对瓣膜病患者进行分层时,同时应考虑患者虚弱程度、是否存在瓷化主动脉、既往放射史等合并症及患者预期寿命、预期生活质量等综合情况。同时,该指南心脏瓣膜团队应参与评估。
2017年AHA/ACC指南沿用2014年指南内容,其结合STS评分、虚弱指数、不可恢复的主要脏器损伤、手术相关障碍提出了一套综合的分层评判标准,这套方法具有很强的操作性。而2017年ESC/EACTs指南推荐相对笼统,但评价方法更灵活,亦更依赖瓣膜团队的整体水平和经验。
尽管STS评分及EuroSCORE Ⅱ能较好预测外科手术风险,但在预测TAVI术后30天死亡率方面,两者预测结果相关性差。Iung等提出了一种针对TAVI术后30天死亡率的简单预测方式,研究结果显示预测模型的C值为0.59[95%CI(0.54,0.64)],同时HosmerLemeshow检验显示预测模型能较好预测30天死亡率(P=0.50)。由于研究样本量较少,该评价方法未被纳入指南推荐。
2017年ESC/EACTs指南首次提出了主动脉重度狭窄的诊断流程(图1)。其中需要注意的是,当PGmean<40 mmHg,Vmax<4 m/s且AVA<1 cm2时,指南通过患者每搏输出量进行主动脉瓣流量判断而非EF值。而对于低流量、低压差且EF值正常的患者,应该结合患者CT主动脉瓣钙化情况、临床症状、左室肥厚情况等因素进行综合判断(2017年ESC指南5.11版)。
该指南将主动脉瓣狭窄患者分为4类,对于高压差AS患者(Ⅰ、B),低流量、低压差、EF值降低且有收缩功能储备的AS患者(Ⅰ、C),低流量、低压差、EF值降低且收缩功能无储备的AS患者(Ⅱa、C),低流量、低压差、EF值正常的AS患者(Ⅱa、C)推荐进行干预。但对低流量、低压差、EF值正常的AS患者进行干预的获益尚不明确。
有临床研究显示,接受干预的低流量、低压差、EF值正常的AS患者全因死亡率或卒中发生率与药物治疗组无差异。因此该指南强调,干预仅适用于有症状的且诊断明确的重度AS患者。
而2017年AAHA/ACC指南在这方面的推荐相对笼统,推荐对有症状的重度AS患者(stageD)均可进行干预(Ⅰ、B-NR)。
现有针对主动脉瓣狭窄的治疗方式主要包括SAVR和TAVI两种。在2012年ESC/EACTs指南及2014年AHA/ACC指南中,TAVI仅被推荐用于无法进行外科手术的AS患者(Ⅱa、B)。而随着PARTNER、SUR-TAVI、SAPINE3等大型临床试验结果相继公布,在中危AS患者中,TAVI的远期预后不劣于传统外科手术,而经股动脉的TAVI手术的远期预后更优于外科手术。
另外,TAVI与SAVR在治疗主动脉瓣狭窄患者方面优缺点分明,TAVI手术术后血管并发症发生率、起搏器植入率、瓣周漏发生率相对SAVR高,而SAVR手术术后严重出血、急性肾损伤、新发房颤发生率较TAVI高。由此指南亦强调干预方式的选择应通过心脏瓣膜团队讨论。
同时,2017年ESC/EACTs指南提供了心脏瓣膜团队在选择干预方式时应考虑的因素,这对心脏瓣膜团队如何决定手术方式具有指导意义。该指南指出,倾向使用TAVI的因素包括:STS或EuroSCORE Ⅱ≥4分、年龄≥75岁、既往心脏外科手术史、虚弱、有影响外科手术康复的合并症、股动脉入良好、放疗后、瓷化主动脉、冠脉搭桥术后、胸廓畸形和可能会出现人工瓣膜-患者不匹配;倾向于SAVR的因素包括:STS或EuroSCORE Ⅱ<4分、年龄<75岁、怀疑心内膜炎、血管入不良、冠状动脉高度不足、瓣环过大或过小、瓣叶形态不好、升主动脉增宽、主动脉或心室血栓和存在其他需要外科手术纠正的合并症。
TAVI患者适宜年龄是心脏瓣膜团队在决定干预方式时关心的另一重要问题,虽已有多个大型临床研究,但研究对象年龄<75岁的仍较少。同时低龄患者外科手术风险相较高龄患者低,且低龄患者采用TAVI获益尚不明确。
另外一方面,在相对年轻的患者中,二叶式畸形合并主动脉瓣狭窄的发病率增高。尽管已有研究了TAVI在治疗二叶式畸形的安全性和有效性,但大部分临床试验仍将其作为TAVI相对禁忌症。
同时,尚缺乏3~4年后TAVI人工瓣膜情况的数据,其耐久性尚不清楚。由此,2017年ESC/EACTs指南认为年龄≥75岁是TAVI手术的倾向性因素,但需要强调的是两个指南均未将此作为TAVI手术的适应证。
而新一代外科生物瓣与机械瓣对比的研究结果显示,在50~69岁年龄段的瓣膜病患者中,接受外科生物瓣治疗的患者与接受机械瓣治疗的患者远期结果相似。
另一方面,由TAVI技术衍生出的Valve-in-Valve技术进一步补充了无法进行外科手术、生物瓣的患者治疗方案,尽管此技术的患者获益尚未获得严格设计的RCT结果。
2017年AHA/ACC指南将可选择生物瓣的瓣膜病患者年龄扩展至50岁,并强调对于50~70岁年龄段的瓣膜病患者,应由心脏瓣膜团队结合患者疾病情况及患者个人意愿决定选用机械瓣或生物瓣(Ⅱa、B)。
综上,心脏瓣膜团队评估年龄<75岁的AS患者是否选用TAVI治疗,需综合权衡患者实施TAVI的可能获益与风险,生物瓣的耐久性或机械瓣术后抗凝的相关风险,并结合患者期望做出综合判断。
TAVI术后抗血栓治疗是近年来重点关注的问题之一。有研究显示,TAVI术后发生瓣膜血栓的风险为7%~40%,而一但发生瓣膜血栓将可能会降低瓣叶活动度,其中18%的患者将进展出现临床症状。而对于该问题,2017年ESC/EACTs指南和2017年AHA/ACC指南的推荐存在差异。
2017年ESC/EACTs指南推荐TAVI术后使用双联抗血小板药物3~6个月,之后终生使用单一抗血小板药物(Ⅱa、C),然而该推荐暂无临床支持。
2017年AHA/ACC指南推荐TAVI术后前3个月使用维生素K剂进行抗凝治疗,并抗凝期间INR应至少达到2.5(Ⅱb、B-NR)。这一推荐的基础来源于有研究显示TAVI术后使用不包含华法林的抗血栓治疗方案可能与人工生物瓣膜血栓发生相关。
总的来说,TAVI术后进行抗血栓治疗的获益明确,然而具体采用何种治疗方案尚需进一步的临床试验结果。两指南对于人工生物瓣膜瓣膜血栓的干预相对统一。
Pislaru等的单中心临床研究显示,对31例瓣膜血栓患者给予维生素K剂治疗后,87%的患者瓣膜血栓消失,同时患者血流动力学情况及症状改善。
2017年ESC/EACTs指南对于不考虑手术干预的瓣膜血栓患者推荐使用维生素K剂治疗(I、C),而这一推荐在2017年AHA/ACC指南推荐等级为Ⅱa,等级为C-LD。
瓣中瓣(Valve-in-Valve)技术是指通过经导管瓣膜治疗技术治疗的人工生物瓣膜,该治疗方式常用于不能进行外科手术的生物瓣患者。
全球最大的一项瓣中瓣注册研究(VIVID研究)结果显示,接受瓣中瓣治疗的人工生物瓣患者术后1月死亡率或卒中率为9.3%,1年率为83.2%。
而另一项非随机对照试验结果显示,对比外科手术治疗,瓣中瓣治疗人工生物瓣具有相同的血流动力学结果、更低的卒中发生率及出血事件发生率。
尽管瓣中瓣技术的人工瓣膜耐久性及长期结局尚需要进一步临床试验研究结果,但2017年ESC/EACTs指南与2017年AHA/ACC指南均将瓣中瓣技术作为治疗生物瓣的Ⅱa推荐。
经导管二尖瓣返流治疗被纳入2014年AHA/ACC指南,并推荐作为二尖瓣返流外科手术高危或者无法进行外科手术患者的替代治疗方案。
二尖瓣钳夹技术是唯一被指南采用的经导管二尖瓣治疗技术,其安全性和有效性已被临床试验。其他的经导管二尖瓣治疗技术,包括经导管二尖瓣瓣环成形术、经导管二尖瓣置换术,需要进一步的数据来其治疗的安全性和有效性。
2017年ESC/EACTs指南纳入二尖瓣钳夹技术,并推荐作为外科手术高危或无法手术的二尖瓣返流患者的替代治疗方案(Ⅱb、C)。
经导管瓣膜治疗技术发展快速,指南重点拓展了TAVI适应证及TAVI术后抗血栓方案。同时由于瓣膜治疗技术的多样化,指南亦强调了建立合格的多学科心脏瓣膜团队对为患者提供最优治疗方案的重要性。当然我们也应该看到许多问题尚无确切答案,诸如TAVI在外科手术低危患者中的应用、TAVI术后抗血栓治疗及经导管技术在二尖瓣返流中的适应证拓展等,这让我们对经导管瓣膜技术的发展及下一次指南更新充满期待。