）为长期脑血流降低所致的血流动力学性脑缺血，常见于血管性痴呆、颅内外血管狭窄或闭塞、烟雾病等。CCH可血管损伤、血脑屏障功能失调、神经细胞变性和凋亡等，是导致认知功能障碍的重要原因。CCH导致的认知功能障碍可能与神经血管单元（neurovascular unit, NVU）损伤有关。然而，目前对CCH的情况下NVU的细胞间信号传导、神经血管偶联等作用机制尚不清楚。本文综述NVU在CCH导致认知功能障碍中作用的文献报道，分析认知功能障碍性疾病的治疗理论依据。
NVU包括神经元、胶质细胞（星型胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞）、血管性细胞（内皮细胞、血管平滑肌细胞、周细胞）和细胞外基质。
生理情况下，NVU细胞间相互作用，共同调节血管的收缩和舒张、神经递质的传导，维持血脑屏障功能和内的稳定。在血管性痴呆、脑卒中等脑低灌注的情况下，NVU细胞间信号传导、神经血管偶联等机制异常，引起血管性损伤（透性增加、血管内皮细胞代谢失调、微血管完整性等）和胶质细胞活化，继发炎症反应、血脑屏障功能失调、神经元凋亡等，NVU的整体功能受到。
胶质细胞包括星型胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞，其中星型胶质细胞大约占全脑细胞总数的一半。单个星型胶质细胞伸出较长的终足，包绕脑微血管，并与其他细胞相互联系，参与神经元活动、脑血流、血脑屏障功能的调节。CCH时，星型胶质细胞活化，分泌胶质细胞源性的细胞因子和炎症介质，如肿瘤坏死因子α、白细胞介素-1β、环氧化酶-2、核因子κB等，这些细胞因子可介导神经元凋亡。另有研究显示，星型胶质细胞活化后形成的胶质瘢痕有炎症因子向周围扩散的功能，具有一定的神经作用。在星型胶质细胞和神经元共培养的情况下，神经元存活率增高，星型胶质细胞可分泌生长因子β促进神经元存活，同时星型胶质细胞可通过谷胱甘肽机制增加神经元的抗氧化作用，表现出神经作用。
小胶质细胞作为中枢神经系统重要的免疫细胞，在CCH情况下活化，激活细胞信号传导通如环磷腺苷效应元件结合蛋白、磷脂酰肌醇-3-激酶蛋白激酶B细胞外信号调节激酶等，表达一系列细胞因子和炎症介质，如5-核苷酸酶、Toll样受体4、白细胞介素10、脑源性神经生长因子等，介导细胞的损伤与修复，还参与自噬、变性和凋亡等细胞过程。
正常生理情况下，少突胶质细胞包绕轴突，形成绝缘的髓鞘结构，协助神经电信号跳跃式的高效传递，维持和神经元的功能。在CCH情况下，少突胶质祖细胞分化障碍、脱髓鞘，神经元功能受损，影响认知功能。
CCH状态下，胶质细胞活化是神经炎症发生的重要始动因素，星型胶质细胞和小胶质细胞可通过肿瘤坏死因子α通介导神经炎症的发生。炎症引起多种细胞因子的表达异常，星型胶质细胞高表达的纤维生成因子2和血小板衍生因子，可少突胶质细胞的分化与成熟；小胶质细胞表达的白细胞介素和干扰素，可致少突胶质细胞脱髓鞘和星型胶质细胞变性；少突胶质细胞可营养支持星型胶质细胞。3种胶质细胞相互作用，影响NVU的整体功能。
CCH是导致认知功能障碍重要的血管性因素，缺血缺氧可引起血管性反应，造成微血管内皮细胞、周细胞等血管性细胞的损伤，透射电子显微镜下可见细胞线粒体肿胀，胞质固缩。血管性细胞的功能失调还与NVU其他细胞分泌的细胞因子、活性氧蓄积造成的继发损伤有关。当缺氧因子（hypoxia-inducible factor, HIF）细胞信号通被激活时，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）及其受体表达增加，血管内皮细胞增殖，促进NVU重塑和损伤修复。但当葡萄糖和氧份等营养物质供需失调时，调控血管性细胞的因子表达上调，导致血管内皮细胞的变性和凋亡、血管内皮基底膜和紧密连接的重塑等。如间充质同源基因2，其表达下降时可促进血管内皮的低密度脂蛋白受体的降解，导致微循环障碍。血管内皮细胞的损伤还与细胞间黏附-1和血管细胞黏附-1的表达异常有关。
周细胞在脑微循环血管系统的发育过程中起重要的调节作用，其缺失可导致毛细血管灌注减少。在周细胞基因敲除的小鼠模型中，毛细血管收缩性变差，血脑屏障通透性增加，继发神经损伤、神经元丢失。周细胞还具有收缩功能，调节微血管的收缩与舒张，影响神经血管偶联。但有研究认为，周细胞不能收缩，神经血管的偶联是受动脉性平滑肌细胞收缩的调节，而非周细胞的作用。
在CCH状态下，血管性细胞损伤、NVU微循环障碍，神经元对缺血缺氧极为，易造成神经元细胞能量代谢失调、变性和凋亡，表示血管性细胞对微循环以及NVU整体功能起重要作用。
细胞外基质有支持和营养细胞的作用，参与血管新生、神经发育等多种过程。基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase, MMP）是一类锌依赖性蛋白水解酶，可降解细胞外基质中的明胶、弹性纤维和多型胶原等成分，对细胞外基质结构和功能的完整性起维持作用。
CCH下，MMP-2，MMP-9表达增高，细胞外基质发生降解，不仅影响VEGF在内的多种细胞因子的生物学效应，而且影响NVU各细胞间的相互作用，调节NVU重塑。细胞外基质降解增加，炎症因子易于扩散，引起胶质细胞活化，继发次级炎症反应加重造成神经元损伤；细胞外基质结构完整，将利用维持神经元、胶质细胞、血管性细胞三者间内的稳定。
血脑屏障是由具有高度选择性的内皮结构和一系列蛋白组成的天然屏障，严格控制水溶性物质如小的电解质进出脑组织，只允许气体、脂溶性的物质通过，在维持内的稳定中起着重要的作用。脑创伤、卒中、颅内感染、神经变性性疾病，血脑屏障通透性增加，多种血管毒性和神经毒性物质入脑，造成神经损伤。
血脑屏障的功能失调与NVU损伤有关，CCH可造成血脑屏障超微结构的改变，导致血脑屏障通透性增加，涉及NVU各细胞、非细胞组份形态结构的改变。慢性缺血可导致NVU血管周围的胶质细胞终足内大量的空泡；神经元变性；细胞内线粒体肿胀以及内质网和微丝等细胞器减少；毛细血管内皮和基底膜正常结构消失。Garbuzova-Davis等研究不仅观察到上述超微结构的改变，而且还观察到变性的周细胞伴随着胞质内线粒体嵴的，明显的血管性水肿。但Yata等未发现血管周围星型胶质细胞和周细胞形态结构的异常；与缺血前相比，软脑膜微血管、皮层深处微血管亦无明显的解剖学变化。上述研究结果差异的原因，可能是模型不同，动静脉瘘慢性脑缺血模型与有双侧颈动脉结扎的CCH模型；方法不同，Yata等观察2周活体内NVU，Garbuzova-Davis等则为1个月后脑组织样本。
NVU结构和功能的改变可导致血脑屏障的功能失调，血脑屏障通透性的增加又可引起NVU炎症反应和水通道蛋白表达的异常，进一步血脑屏障，恶性循环促进疾病的发展，导致认知功能障碍。
CCH状态下多种细胞信号传导通异常，涉及细胞凋亡、神经炎症、血管新生和自噬等多种病理过程，影响NVU功能。
CCH状态下，HIF-VEGF信号通被激活。VEGF可直接作用于血管内皮细胞的有丝原，促进内皮细胞增殖以及新生血管的形成。我们前期研究发现，VEGF 164及VEGF受体在CCH状态下代偿性表达上调，可能对NVU重塑有促进作用。VEGF不仅有促进血管新生的作用，还具有神经、促进神经干细胞分化和成熟的作用。
自噬是细胞的过程，主要受哺乳动物雷帕霉素（mammalian target of rapamycin, mTOR）和腺苷酸活化蛋白激酶信号通调节。自噬性死亡、凋亡、坏死是缺血状态经细胞死亡的3种主要形式，且自噬主要发生在神经细胞细胞质，因此其对NVU重塑趋向神经还是神经损伤，有一定的调控作用，进而影响认知功能。CCH可mTOR，导致认知功能障碍，与自噬增加有关。虽然应用雷帕霉素可增加自噬，表现出神经的作用，但原因是雷帕霉素有胶质细胞炎症反应的作用。在阿尔茨海默病患者中，自噬减少可导致淀粉样沉淀过度蓄积，引起NVU损伤、认知功能障碍。
CCH可NVU损伤、血脑屏障功能失调、激活一系列细胞信号传导通，导致认知功能障碍。在此病理过程中，NVU各组成相互作用，其中任一成分的功能失调都会加重神经损伤。因此在CCH所致的认知功能障碍的治疗策略中，应注重NVU的整体，这将为CCH所致的认知功能障碍性疾病的治疗提供新的视角。
