富血小板血浆用于软组织炎症及损伤治疗的研究进展

作者:  时间:2018-06-05  热度:

  人体软组织病痛是慢性疼痛性疾病中最常见而又难治的临床病症,也是患者到疼痛科、康复科及骨科就诊的最常见的原因,给社会和家庭造成了严重的负担。除肌肉外,其它软组织修复能力较差,受损后恢复缓慢,影响患者功能并导致慢性疼痛。

  制动、理疗和康复锻炼等疗效具有不确定性,损伤早期局部注射糖皮质激素治疗有一定的疗效,但如果反复多次注射可能造成肌腱等软组织萎缩和局部结构改变,反而加重损伤和疼痛。因此软组织损伤及退变的治疗必须从单纯抗炎转向修复或抗炎与修复并举。近30年来,出现了多种有关促进软组织损伤与退变修复的治疗方法,其中以富血小板血浆(platelet-richplasma,PRP)的应用最为常见。

  早在1987年,已有报道将PRP应用于心脏外科手术中,后逐渐被用于颌面外科和骨科术中以促进伤口愈合。近年来,将PRP应用于软组织损伤的治疗引起了越来越多的关注。本文结合近年PRP相关的动物实验和临床研究,就PRP制备、生物学特点,尤其是PRP在软组织炎症及损伤治疗中的临床应用进展作一综述。

  PRP是血小板浓度高于基础值的血浆,目前临床使用的PRP中血小板浓度至少是全血血小板浓度的两倍。血小板在激活后可大量生长因子,可从不同方面对组织中细胞和基质的再生起到促进作用,从而加速组织修复。

  不同的制备方法所得到的PRP种类和特性各有差异,目前最常见的手工制备方式是两次离心法。通过第一次离心,去除红细胞,提取中间的白膜层和上层血浆。随后进行第二次离心,离心后弃去上2/3血浆(包含贫血小板血浆和中等量血小板血浆),得到富含血小板血浆。在使用PRP之前,常用氯化钙、牛凝血酶和胶原蛋白来激活血小板,以促进血小板快速各种生长因子。

  关节软骨损伤是骨关节炎最重要的病理变化之一。目前,软骨损伤药物治疗效果有限且副作用较大。PRP能促进软骨细胞增生,促进骨髓间质干细胞分化为软骨细胞,促进软骨基质的合成;PRP能减缓软骨分解代谢,维持关节内稳态,减少滑膜的增生并调节生长因子水平。临床已将其作为膝、髋关节及踝关节软骨损伤治疗的新方法。Sanchez等最早将PRP用于足球运动员膝关节软骨撕裂患者的治疗,通过一次离心法获得血小板浓缩物,并在关节镜引导下将其注入患者软骨撕裂部位,发现其可促进损伤愈合和关节功能恢复。Lee等通过前瞻性随机对照研究,在对>100px2损伤的股骨髁表面软骨修补后注入L-PRP,2年后随访发现患者疼痛视觉模拟评分(visualanaloguescale,VAS)及国际膝关节评分委员会(theinternationalkneedocumentationcommittee,IKDC)评分显著优于对照组。

  Spakova等比较了PRP和透明质酸在不同程度膝关节软骨损伤中的治疗效果。结果表明,两组患者在治疗后6个月均有显著改善,但PRP组NRS评分和WOMAC指数更优。进一步研究则发现,PRP可显著改善前交叉韧带损伤患者的生物力学,加快康复速度。Cerza等对膝关节软骨损伤的患者研究发现,PRP(每周1次,共四次)显著改善患者WOMAC指数。然而,PRP疗法对关节软骨损伤的治疗尚有争议。

  Battaglia等通过一项纳入50例Kellgren-Lawrence评分在2~4的髋关节炎患者的RCT研究,发现PRP疗法(L-PRP,每周1次,共3次)较透明质酸无显著优势,治疗后12月时两组患者Harris髋关节评分、NSAIDs用量及VAS评分无显著差异。鉴于研究者并未进一步随访,故无法对该研究中PRP远期疗效进行判定。

  肌肉损伤常由直接创伤或肌肉收缩时偏心负荷的代偿所致,制动、口服NSAIDs药物或局部理疗等传统疗法,主要靠肌肉自身修复达到痊愈,常存在耗时长、效果不确定的特点。肌肉再生和修复由生长因子和细胞间相互作用调节。PRP富含IGF等生长因子,可肌肉细胞增殖和血管生成。Hammond等发现,PRP可显著改善大鼠受损的胫骨前肌的收缩功能,肌红蛋白和肌细胞生成素水平显著增高。Cianforlini等通过单侧最长肌损伤大鼠模型发现,PRFM可在治疗后不同时间显著改善肌肉再生和血管生成,肌肉纤维化水平。

  在临床研究中,研究者选取机械性创伤导致的肌肉损伤患者,在超声引导下将PRP注射到肌肉损伤部位,结果发现肌肉功能完全恢复所需时间仅为对照组的1/2。A.Hamid等通过一项纳入28例急性腘绳肌损伤患者的RCT发现,PRP配合康复锻炼较单纯康复锻炼显著缩短患者恢复正常运动所需时间,并减轻疼痛严重程度。然而,BruceHamilton等研究结果截然不同,在一项纳入90例MRI诊断为腘绳肌损伤的专业运动员的RCT中,研究者发现PRP、PPP或无注射对照组患者在恢复正常功能所需时间、2个月和6个月再损伤发生率上均无明显差异,该研究认为加强康复训练和理疗是肌肉损伤后首选治疗方式。

  GustaafReurink等通过一项纳入80例急性腘绳肌损伤运动员的多中心RCT,发现超声引导下注射PRR或生理盐水后6个月,两组患者恢复运能所需时间及再损伤率无显著差异,1年随访时依然无显著差异。理论上,PRP可促进肌肉组织重建,缩短重获活能的时间。然而,近年临床研究却对此类疗法提出质疑。因此,PRP治疗肌肉损伤的真实效果,可能与PRP制备、注射剂量及方式等有关,有待进一步临床研究。

  在运动相关性损伤中,肌腱损伤占30~50%。很多患者迁延不愈,导致其发展为慢性炎症,休息、理疗、局部激素注射等效果均不理想。近年来,临床已将PRP广泛用于跟腱炎、肱骨髁炎症、足底跖筋膜炎及髌腱炎等治疗中。肌腱主要由腱细胞构成,其是肌腱组织修复的重要部分。体外研究发现,含PRP培养以剂量依赖性方式加快腱细胞增殖,促进腱细胞表达胶原蛋白Ⅰ和Ⅲ。动物模型研究则发现,在动物急性肌腱损伤的模型中,与对照组相比,PRP可加快肌腱愈合速度,提高成纤维细胞和胶原组织含量。目前,该领域基础研究依然有大量空白,值得进一步深入研究。

  Silvestre等纳入26例肱骨外上髁炎患者(病程>6个月),发现肌腱内PRP注射治疗可显著降低患者VAS评分、DASH(disabilitiesofthearm,shoulderandhand)评分;在随后的第六周随访时超声检查发现,65%患者肌腱裂缝消失,27%患者病理区域和充血消失。Mishra等通过一项纳入230例肱骨外上髁炎患者的RCT研究发现,PRP组较对照组(注射局部物)在治疗12周时VAS评分和PRTEE(患者网球肘评估)评分无显著优势,但随访至24周时PRP组显著优于对照组。该研究提示,PRP潜在作用机制为促进肌腱修复和再生,所需治疗周期较长。大量临床研究,PRP有助于肱骨外上髁炎患者的功能恢复。也有部分临床研究者持相反意见,因此需要更多的RCT研究来进一步评估PRP对肱骨髁炎症的疗效。

  髌韧带也被称作髌腱,是股四头肌肌腱的延续。髌腱炎在运动性损伤中很常见,又称作跳跃者膝(jumpersknee)。Almeida等通过一项前瞻性RCT,以拟行前交叉韧带成形术的患者为研究对象,发现PRP能加速髌韧带损伤部位的愈合。Vetrano等以46例髌韧带损伤患者为对象,发现PRP治疗较冲击波疗法并不改善2个月后症状,但可改善6及12个月后功能恢复。目前,大多数临床研究表明PRP有利于髌腱损伤的修复和功能恢复,有待大样本的高质量临床研究予以明确。

  肩袖损伤是临床常见却易误诊的一类损伤,其治疗以传统保守治疗为主,效果常不理想。Rha等对39例肩袖损伤患者研究发现,PRP注射疗法较干针疗法显著改善疼痛和肩关节活能。然而,亦有研究发现,PRP无法显著改善此类患者第6周及第12周后的疼痛VAS评分、生活质量和肩关节活动障碍。目前,PRP治疗肩袖损伤的高质量临床研究较少,且相关研究结论并不一致,其临床疗效值得进一步研究。

  由于临床用于软组织损伤及疼痛治疗所采集的PRP都来自于自体血,所以临床自体输血相关的禁忌证,如近期有感染发热、脓毒症、肿瘤患者等同样不适合应用PRP治疗。由于PRP疗效与血小板功能及数量密切相关,所以对血小板减少症、血小板功能不全及应用了影响血小板功能药物的患者,不宜采用PRP治疗。由于PRP治疗仍然是注射治疗的一种,所以对注射局部存在破溃、感染等不适合注射治疗的患者同样不能注射PRP。

  因为缺乏大样本的临床研究,PRP治疗的副作用报道较少,有研究显示,3~5倍自身浓度的PRP是治疗较为合适的浓度,如果PRP浓度过高,反而会影响自身胶原蛋白的合成,PRP注射后局部疼痛加剧的报道较多,可能与PRP中的炎性因子浓度亦较高有关,感染的报道并不多见。PRP疗法的安全性还需要大样本的临床研究。

  与传统的糖皮质激素注射治疗不同,PRP治疗软组织损伤和退变,不仅仅抗炎,而是抗炎与修复并举,对患者远期功能的恢复及消除慢性疼痛具有重要意义,为数量巨大的因软组织损伤或退变而遭受慢性疼痛的患者提供了一种非常有价值的治疗选择。但有关PRP在临床应用的相关问题还有很多,比如PRP的制作方式和流程尚无统一标准,包括采血量、激活剂、离心次数及PLT浓度,这些因素均可能影响PRP疗效,如何评估患者的血小板功能、PRP中白细胞含有大量炎性因子是否影响PRP疗效、如何将患者的损伤机制与PRP的个体化提取与治疗相结合等均需要进一步的深入研究。目前虽然有部分高质量临床研究但其研究结果存在不确定性,故仍需大样本的多中心随机对照研究以明确该疗法的最佳临床应用径。

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