）是指患者存在手术相关性疼痛持续至少2个月以上且除外其他病因（如慢染、恶性肿瘤复发等）所致疼痛。开胸手术、乳腺癌（改良）根治手术、剖宫产手术、截肢手术等较易导致CPSP，其中尤以开胸及截肢手术为著，其CPSP的发生率可高达50%～80%。我们前期通过对466例接受开胸手术的患者随访发现，开胸手术CPSP的发生率高达64.5%，严重影响患者术后的生活质量。CPSP的发生机制复杂，手术所致神经损伤是CPSP发生的必要前提，而神经系统过度的炎症反应和异常的免疫调节在术后急性疼痛向CPSP的转变过程中发挥着关键作用。我们前期的研究表明术后病人白细胞计数与术前的差值（ΔWBC=WBC术后-WBC术前）是导致CPSP的因素，ΔWBC越大则发生CPSP的风险越高，这提示手术后炎症反应在术后慢性疼痛的形成过程中发挥重要作用。
炎症反应所导致的CPSP具有可逆性，因此早期、及时地调控手术后神经系统炎症反应，有利于我们术后早期有针对性地进行治疗以减少术后急性疼痛向CPSP的转变，改善患者术后的生活质量，减轻社会经济负担。本文将从神经系统炎症反应及免疫应答介导外周及中枢性痛觉敏化所致疼痛放大机制等方面，对炎症反应及免疫调节机制在CPSP发生发展中的作用进行综述。
目前关于CPSP的成因及其与急性疼痛的关系还不十分明确，其可能发生的机制包括：外周及中枢性敏化所致疼痛放大机制、中枢神经系统性调节缺失机制及交感神经系统调节机制。炎症反应，尤其是外周及中枢神经系统炎症反应，在CPSP的形成过程中具有重要作用。
手术创伤后外周组织损伤部位的修复过程主要包括三个时期：炎症反应、炎性细胞浸润及组织重塑。性炎症反应是机体损伤后固有免疫的重要组成部分，是促进创面修复和功能重建的必要步骤。急性炎症反应所导致的疼痛主要源于促炎性神经肽，包括P物质、降钙素基因相关肽（calcitoningenerelatedpeptide,CGRP）及来自损伤部位C神经纤维神经激肽A（neurokininA,NKA）的，都是神经系统重塑过程中的重要启动因子。急性手术创伤可以导致剧烈疼痛和痛觉超敏，但通常这种疼痛随着创面的愈合会逐渐缓解。急性炎症反应的持续时间与创面的愈合速度及患者的基础身体状态有关，一般持续24小时到两周左右。
创面修复不佳时，手术损伤部位的慢性炎症反应可以持续存在，从而导致CPSP的发生。手术损伤外周组织产生大量坏死物质，损伤部位坏死细胞三磷酸腺苷（adenosinetriphosphate,ATP）与细胞外基质的分解产物等损伤相关模式（danger-associatedmolecularpatterns,DAMPs）激活损伤部位肥大细胞表面受体，导致肥大细胞脱颗粒，进一步组胺、5-羟色胺等血管活性胺与P物质、缓激肽等血管活性肽，可以直接敏化觉神经元。与此同时，嗜酸性粒细胞、巨噬细胞等被募集至损伤部位并白细胞介素1β（interleukin,IL-1β）、肿瘤坏死因子α（tumornecrosisfactor,TNF-α）等多种促炎细胞因子。此外，DAMPs可导致巨噬细胞聚集活化、坏死物质并CCL2、CX3CL1等趋化因子。
这些促炎细胞因子可直接或间接作用于觉神经元上的受体，激活神经元内蛋白激酶A、蛋白激酶C、p38丝裂酶原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase,MAPK）等多种复杂的信号传导通，从而降低周围神经元兴奋阈值，产生短期的外周敏化。当外周炎症反应长期存在时，会导致神经元内相关因子水平持续上调，进而导致兴奋性神经递质细胞膜表面离子通道和受体表达水平的长期改变，造成周围神经元重塑和持续的外周敏化。
尽管中枢性炎症反应对周围组织和/或神经损伤所致CPSP的具体作用机制尚不明确，但多项研究表明中枢炎症反应可以增强脊髓性反射弧，使机体对性刺激产生中枢性敏化。正常情况下，IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎性细胞因子在脊髓中低表达。手术损伤导致外周受器敏化时，大量异常兴奋性电活动传导至脊髓后角神经元，导致其突触前膜钙离子通道异常增加，异常放电明显加强，P物质、CCL2、ATP等炎症因子增加。其中，突触前膜CCL2、ATP及神经调节蛋白-1的表达上调增加，可以促进脊髓背角胶质细胞（小胶质细胞、星形胶质细胞）大量浸润，进一步IL-1β、组织蛋白酶S、骨源性生长因子（bone-derivedgrowthfactor，BDGF）等炎症因子。除了直接导致外周受器敏化之外，脊髓背角的IL-1β还可以通过介导众多其他促炎性细胞因子（如IL-6、TNF-α）的合成增加间接发挥促炎症作用。
此外，突触前膜和小胶质细胞的BDGF与突触后膜的原肌球蛋白受体激酶B（tropomyosinreceptorkinaseB，TrkB）结合，导致K+和Cl-共同转运体KCC2的水平下调，突触后膜阴离子浓度梯度改变，激活γ-氨基丁酸A型受体，使Cl-外流增加，突触后膜去极化，增加电活动，产生中枢敏化和神经元重塑，进一步促进CPSP的形成。
神经系统和免疫系统的相互作用是CPSP发生发展的重要因素。神经损伤导致的炎症性级联反应过程中，免疫调节及促炎细胞因子的促进CPSP的产生，其中神经胶质细胞、趋化因子及toll样受体（toll-likereceptors,TLRs）在神经免疫应答过程中的作用至关重要。
中枢神经系统的神经胶质细胞主要有三种类型：小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞。小胶质细胞是中枢神经系统的巨噬细胞，构成了中枢神经系统的第一道免疫屏障。在机体受到化学性刺激时小胶质细胞迅速激活，活化的小胶质细胞迁移至脊髓背角，有害物质，分泌促炎症物质并且迅速增殖。它们是中枢神经系统炎症介质的主要来源。
小胶质细胞一旦被激活，将永远保持激活状态，这可能是中枢性敏化的重要因素之一。星形胶质细胞具有维持血脑屏障、营养神经元等功能，它通过和肥大细胞相互作用产生炎症反应加剧中枢性敏化。星形胶质细胞能够分泌趋化因子及促炎细胞因子，导致性神经元兴奋性增加，进一步维持神经炎症反应。
趋化因子及其受体介导脊髓背角胶质细胞和神经元的相互作用，在神经损伤的神经病疼痛的发生过程中发挥重要作用。目前已发现的与CPSP相关的趋化因子及其受体主要有CX3CL1/CX3CR1、CCL2/CCR2等。
（1）CX3CL1手术损伤周围神经产生神经病疼痛时，CX3CR1在小胶质细胞中的表达明显上调。CX3CL1通过上调的CX3CR1使小胶质细胞大量募集。同时，CX3CL1和CX3CR1的结合导致小胶质细胞内p38MAPK磷酸化，激活p38MAPK信号转导通，多种促炎症细胞因子，进一步敏化中枢神经元。在坐骨神经慢性缩窄损伤（chronicconstrictioninjury,CCI）和坐骨脊神经结扎（spinalnerveligation,SNL）神经病疼痛模型中，鞘内注射CX3CR1或CX3CL1的中和抗体能够明显减轻机械性痛觉超敏和热痛觉超敏。行为学研究表明，CX3CL1能够大鼠和小鼠产生显著的机械性痛觉超敏和热痛觉超敏。在CX3CR1敲除小鼠中，CX3CL1不能周围神经损伤后痛觉超敏的产生。
（2）CCL2周围或中枢神经损伤会引起脊髓及背根神经节（dorsalrootganglion，DRG）中CCL2及其受体CCR2的表达增加。其中，脊髓和DRG中小胶质细胞和星形胶质细胞CCL2/CCR2的表达上调尤为显著。手术损伤外周神经产生神经炎症反应时，CCL2/CCR2通过介导胶质细胞-神经元的相互作用参与中枢敏化和慢性疼痛调节。初级传入神经末端的CCL2可以直接导致小胶质细胞的激活，进一步促进IL-1β、组织蛋白酶S等促炎症因子的。神经炎症反应活化星形胶质细胞内JNK信号转导通导致CCL2增加，CCL2作用于脊髓后角神经元突触后膜，加快细胞外信号调节蛋白激酶（extracellularregulatedproteinkinases，ERK）的磷酸化，导致脊髓后角浅层神经元的敏。
当中枢神经元结构发生损伤时，坏死的神经细胞DAMPs，进而激活损伤部位的TLRs。TLRs是机体免疫系统的模式识别受体，它能够性刺激的发生并将刺激信号传递至其他神经元和免疫细胞。动物实验表明TLR4通过促炎性信号级联反应激活神经胶质细胞。PeirsC等认为TLR4水平上调可能是已激活的小胶质细胞的标志物，这预示着TLR4可能是预测CPSP发生的重要指标。我们的研究发现在CCI大鼠DRG与脊髓背角的TLR4通都处于活化状态，利用miR-146aTLR4通的活化，将有效缓解大鼠的疼痛行为。
在术后慢性疼痛的发生发展过程中，神经损伤、坏死组织炎症反应和/或感染均可导致外周神经、DRG及脊髓背角中多种免疫细胞及胶质细胞活化，产生多种促炎症细胞因子和趋化因子，导致组织微中促炎症细胞因子和抗炎症细胞因子的比例失衡，外周和中枢神经元兴奋阈值下降，神经元兴奋性提高，发生痛觉敏化。与神经损伤所致不可逆性术后神经病疼痛不同，炎症反应及免疫应答所致术后炎症性疼痛可以被合理的治疗手段所逆转。因此，研究CPSP的发病机制，明确炎症反应及免疫调节在其发生和维持中的作用，探究可行的临床治疗方案，对炎症性疼痛进行早期合理的干预，可以明显降低CPSP的发生率，改善患者的术后生活质量，减轻患者、家庭及社会的经济负担。
