早产已成为婴儿死亡的主要原因之一，WHO估计全球每年有1 500万例早产儿出生，100万例新生儿因早产死亡[1]。我国的儿童死亡监测数据显示，1993至2003年我国儿童死亡率虽然下降明显，但早产儿或低出生体质量儿死亡在婴儿死亡中所占的比例呈上升趋势，年平均增幅为1.52%，2013年该比例上升至22.6%；早产已成为我国5岁以下儿童死亡的第1位死因，是儿童健康的主要因素之一[2-3]。早产儿的死亡率和其他疾病的患病率明显高于足月儿，早产儿成长至青少年期的发育障碍和期疾病的发生率也均高于足月儿[4-5]。文献显示，早产与50%的儿童神经发育异常相关[5]。早产已日益受到全球产科医师的重视，已成为全球围产保健的主要领域。本文对早产发生的影响因素及流行病学的研究进展进行综述，为早产的预防提供一定的参考。
根据WHO的定义，早产指从孕妇末次月经周期首日算起，妊娠时间<37周或259 d的分娩[1,5]；没有明确的早产分娩孕周的下限，不同国家对早产分娩孕周的下限有不同的定义。我国仍然沿用WHO 20世纪60年代的定义，将早产分娩孕周的下限定义为孕28周或新生儿出生体质量≥1 000 g者[6-7]，发达国家定义早产分娩孕周的下限多为孕20～26周[6]。随着我国医疗技术的不断提高，救治新生儿能力的增强，越来越多<28孕周分娩的新生儿经救治而存活，因此，对于早产的定义有待进一步商榷。
早产的发生率在不同国家或研究中，结果不尽相同。WHO 2012年发布的早产调查报告显示，早产发生率最高的地区为非洲和洲，发生率分别为11.9%和10.6%。欧洲地区的早产发生率最低，为6.2%；亚洲地区早产的发生率为9.1%。见表1。从调查报告中可以看到，全球60%的早产发生在发展中国家[1,8]。
各个国家和地域早产的发生率差异巨大，早产的发生率除了与地域、种族有关，同时也与早产孕周的定义不同有关。目前我国人群早产发生率的报道相对较少，大多报道的为医疗机构的早产发生率；研究地区不同，数据来源不同，早产的发生率也有差异。有研究调查全国15家城市的医疗机构发现，早产的发生率为9.9%[9]；对21家医疗机构现况的调查显示，早产的发生率为6.0%[10]；2011年，Zou等[11]在我国不同地区的医疗机构，对10万例孕产妇的抽样调查显示，早产的发生率为7.1%。可见国内不同地区的早产发生率也不同。通过以上研究显示，我国早产的发生率为6%～10%[9-11]，但由于我国早产定义分娩孕周的下限为孕28周，且缺乏人群的数据，因此与国际道的早产发生率有差别。
由此可见，不同国家的早产发生率存在差异，其中也可能存在误差，但早产的发生率一般为6%～12%。而我国目前缺乏人群的早产发生率，需要进一步开展研究。
早产的发生与多种因素有关，是多因素共同作用的结果，主要影响因素包括年龄、遗传因素、心理行为因素、种族以及感染等[4,8,12-14]。
大量研究提示，孕妇年龄过低或过高都是早产发生的因素。有研究发现，与21～24岁的孕妇比较，16岁及以下的孕妇发生≤孕32周早产的风险高近2倍[14]。2014年，有学者对我国14个省的110450例产妇的年龄与妊娠结局进行研究，<20岁的孕妇发生早产的风险为25～29岁孕妇的2.1倍，>35岁孕妇早产的风险为25～29岁孕妇的1.8倍，而40岁以上孕妇早产的风险达到了25～29岁孕妇的2.4倍[15]。可能的原因为，<20岁的低龄孕妇生理及心理尚未成熟，而高龄孕妇发生妊娠期高血压疾病等妊娠合并症或并发症的概率增加，导致医源性早产增加[15]。随着我国二孩政策”的调整，高龄孕妇的比例将增加，更应对这些孕妇重视，以预防早产的发生。同时，应加强青少年的健康教育，减少青少年妊娠的发生，减少早产的发生风险。
美国和英国的相关文献提示，黑人早产的发生率高于白人[8,16]。美国学者的研究发现，黑人早产的发生率是白人的2倍，且与社会经济状况无关；黑人<孕32周早产的发生率是其他种族人的3～4倍；而亚洲及西班牙裔妇女早产的发生率较低[8]。美国疾病控制及预防中心发布的数据显示，2014年白人早产的发生率为6.9%，而黑人早产的发生率达到了11.1%[16]。早产的发生与种族有关，其具体的机制目前尚不清楚。有学者研究发现，黑人妇女胎盘炎性病变的发生率高于白人妇女[17]。因感染与早产有关，所以，黑人妇女对于感染的易感性可能是其早产的发生率较高的原因之一。同时，早产的种族差异也提示早产的发生与基因有关，这需要进一步的探讨。
在影响早产发生的众多因素中，孕妇的心理行为因素也是众多学者研究的内容之一。吸烟已经被与早产有关，烟草中的尼古丁及其他成分可能会引发血管收缩，导致体内CO水平升高从而引起早产。有学者认为，每日吸烟10～20支，早产的相对度（RR）为1.2～1.5，每日吸烟超过20支，早产的RR为1.5～2.0[5]。有学者对全球54个国家孕妇的孕期吸烟情况进行了调查，结果发现，在2001至2012年，全球每30例孕妇就有1例在孕期吸烟，虽然总体比例不高（0.6%～3.5%），但是近年来有增高的趋势[18]。
我国是“烟草大国”，吸烟人数居高不下，我国孕妇在孕期的主动吸烟率较低（为1.4%），但被动吸烟率达到了68.3%[19]。相关研究指出，在早孕期和中孕期停止吸烟的孕妇早产发生率与非吸烟者无明显差异[20]，尽早停止吸烟或远离“二手烟”才能最大程度地减少早产的发生。因此，禁烟及减少被动吸烟的率，是早产一级预防的主要措施之一[20]。
孕妇有早产史是再次妊娠发生早产的高危因素之一，根据前次分娩的孕周不同，有早产史的孕妇发生早产的概率为15%～50%[5]，其具体机制尚不清楚。我国的研究提示，早产组孕妇中有早产史者占1.97％，高于对照组（0.23％），既往早产史能明显增加早产的风险(OR=8.667)[12]。大量研究均提示，有早产史的孕妇再次妊娠发生早产的概率增加，有学者认为可能是曾患有宫内感染后再次感染而导致的[8]，但需要进一步探讨。
有学者针对有早产史及早产家族史孕妇的基因进行分析发现，胰岛素基因存在1组34个核苷酸组成的基因位点，此位点与早产有关[21]。此外，有研究者发现，有自发性早产史的孕妇硒蛋白S上的G-105A基因多态性过度表达，提示携带该基因是自发性早产的因素[22]。Bream 等[23]对 257 例 早 产 儿 的 基 因 分 析 发 现，CRBR1、CYP2E1基因与早产存在连锁关系；对早产儿母亲的基因进行分析发现，ENPP1、IGFBP3、DHCR7和TRAF2基因与早产存在连锁关系。从相关研究可以发现，早产与遗传有一定关系，是受多组基因调控且易受因素影响的多基因遗传性疾病。
随着生物学技术特别是二代基因测序技术的发展，早产相关基因及基因多态性的研究日益增多，对于早产遗传与因素交互作用的研究势必会有新的发现。
妊娠合并症或并发症是导致早产的主要因素之一，尤其是治疗性早产。我国21家医疗机构的早产流行病学研究中发现，孕妇妊娠期发生任一并发症或合并症时，发生早产的风险明显增加，OR值为4.02[10]。患有一些严重的妊娠合并症或并发症，如前置胎盘、胎盘早剥，妊娠期高血压疾病等，孕妇需要及时终止妊娠，造成早产的发生率提高。而羊水过多或过少会引起胎膜早破或胎儿窘迫而导致早产。妊娠期糖尿病或妊娠合并糖尿病会增加严重并发症的，如子痫前期等，从而导致医源性早产[24]。我国针对地区妊娠期糖尿病孕妇妊娠结局的回顾性调查发现，妊娠期糖尿病孕妇的早产发生率明显高于血糖水平正常的孕妇[25]。其他合并症如甲状腺自身免疫性疾病，对妊娠的影响也逐渐受到关注，对孕妇甲状腺自身免疫性疾病与早产关系的荟萃分析发现，甲状腺过氧化物酶抗体（TPO-Ab）阳性的甲状腺功能正常孕妇发生早产的风险明显升高（OR=2.08）[26]。
因此，孕期保健十分重要，应按照我国相关的诊疗技术指南进行规范的孕期保健，及时发现妊娠并发症或合并症，及时处理，降低其带来的早产风险。
大量相关研究均已提示，感染是早产的主要因素之一，特别是宫内感染。宫内感染引发的早产约占全部早产的25％～40％[27]。宫内感染引起早产的机制可能与自身免疫系统的激活有关，病原微生物被Toll样受体（Toll-like receptors，TLR）识别，随后炎性趋化因子和细胞因子如白介素（interleukin，IL）8，IL-1β及肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），微生物内毒素和炎性细胞因子刺激产生前列腺素、其他炎性介质和基质降解酶，从而引起子宫收缩和胎膜细胞外基质降解而导致早产胎膜早破[27]。而且，早产的分娩孕周越小，其与感染的关系越密切[8,27]。通常认为，宫内感染的途径有以下4种[8,27]：（1）通过或子宫颈上行感染；（2）通过胎盘血行；（3）通过有创性操作造成医源染；（4）通过输卵管感染。
其中通过上行感染是引起宫内感染的主要途径，研究发现，细菌性病与早产密切相关，其造成早产发生的风险升高1.5～3.0倍[28]。
随着生物学的发展，PCR技术和基因测序技术的应用，对于宫内感染病原体有了进一步的认识。2014年，Combs等[29]对305例自发性早产且胎膜完整的孕妇同时进行了羊水培养和16s核糖体DNA检测，结果发现，30例羊水标本存在病原菌，最为常见的病原菌为解脲脲原体、其次具核梭杆菌、解脲拟杆菌等。Stout等[30]对195例产妇的胎盘进行革兰染色，发现27%的胎盘母体面标本有细菌感染；分娩孕周<28周的早产孕妇中胎盘细菌感染者的比例明显高于足月分娩者（分别为54.5%、26.7%）。通过全基因组分析，胎盘感染较为常见的细菌包括大肠埃希菌、链球菌及厌氧菌等[29,31]。而对于病毒、真菌感染与早产的研究目前也已经开展，但是由于技术所限，目前的研究结果显示，无明确证明病毒、真菌感染与早产相关[32]。随着基因测序等新技术的应用，对于宫内感染病原体的研究会日益深入。
孕妇的孕前体质量与早产有关。有研究认为，孕前体质量过低会影响维生素、矿物质摄入而引起子宫血流量减少和抗感染能力下降，更易发生自发性早产[33]。而肥胖的孕妇孕期发生子痫前期以及妊娠期糖尿病的风险也会增加，这些并发症与早产的发生也有密切关系。2016年，张丹丹等[34]对11 323例产妇进行了孕期体质量增加的回顾性调查，结果发现，孕前低体质量、正常体质量及超重或肥胖的孕妇，孕期体质量增加不足（<0.28 kg/周）者发生早产的风险分别是孕期体质量增加适宜者（0.28～0.67 kg/周）的1.69、1.62和1.49倍；而孕前低体质量、正常体质量及超重或肥胖的孕妇，孕期体质量增加过多（>0.67 kg/周）者发生早产的风险分别是孕期体质量增加适宜者的1.76、1.26和2.58倍。因此，孕前不同体质量的孕妇孕期体质量增加均需在适宜范围内，同时，孕前不同体质量孕妇孕期体质量增加不同，在进行孕期保健时应针对孕妇进行孕期体质量增加的监测和指导。
研究提示，孕期营养素的摄入与早产的发生有关。有研究表明，叶酸除与出生缺陷有关外，叶酸的水平也影响早产的发生[35]。有研究提示，孕期增补叶酸可增加新生儿出生体质量和Apgar评分，减少胎儿发育迟缓和母体感染，在一定程度上会减少早产的发生。叶酸与早产的关系需进一步探讨。
Scholl[36]对11个国家25万例低收入孕妇进行回顾性研究后，孕早、中期贫血是早产的因素。孕早、中期中重度贫血的孕妇，早产风险是正群的近2倍，而轻度贫血的孕妇也会增加10％～40％的早产风险。我国学者对4个县市的102 489例孕妇孕期贫血的研究显示，随着孕早期贫血程度的增加，孕妇早产的风险逐渐升高，重度贫血孕妇早产风险贫血孕妇的5.4倍；孕中期重度贫血孕妇的早产发生率最高，与非贫血孕妇比较，早产的风险增加60％；孕晚期重度贫血孕妇的早产发生率也高，与非贫血孕妇比较，早产的风险增加30％[37]。因此，孕期贫血的筛查和治疗也需要尽早开始，以便及时治疗。
早产是全球妇幼卫生工作的主要领域，其发生率较高，同时早产的发生与多种因素有关，是多种因素相互作用的结果，因此，对有早产高危因素的妇女在孕前及孕期均应及早进行预防和干预，以降低早产的发生并改善早产儿的结局。我国的污染（尤其是大气污染）在发展以及“二孩”计划生育政策的调整，早产的预防面临新的挑战，也需要更多的相关研究。随着科技水平的提高以及新技术的应用，对于早产的病因研究将会日益深入，以能更好地预防早产提供依据。
