据文献报道，绝经后妇女心血管意外事件的发生率显著升高，约为非绝经女性的2～6倍，关键因素之一为绝经后雌激素水平降低所致的脂代谢紊乱。多数研究认为对围绝经期女性进行外源性激素补充治疗，可改善总胆固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白胆固醇（high-densitylipoprotein cholesterol，HDL-C）与低密度脂蛋白胆固醇（high-densitylipoprotein cholesterol，LDL-C）水平，但对三酰甘油（triglyceride，TG）有不利作用。本研究将国产与进口结合雌激素对围绝经期女性雌激素水平及脂代谢的影响进行了比较。现报道如下。
1.1 研究对象 本研究为多中心、随机、、平行对照研究。根据试验设计，并按20%的冗余计算，试验组和对照组病例数应各为120例。将受试者按照随机数字表分配到试验组和对照组。2003年9月至2005年6月，就诊于协和医院（中心1）、大学第一医院（中心2）、首都医科大学朝阳医院（中心3）、四川大学华西第二医院（中心4）、和江苏省人民医院（中心6） 5家医院的围绝经期患者共计223例入选（因临床资料不完整将中心5的数据排除）。共185例进入疗效符合方案分析集（试验组89例和对照组96例）。
1.2 纳入和排除标准 纳入标准：围绝经期是指围绕绝经的一段时间，包括从绝经前最早40岁开始出现的内分泌、生物学和临床症状的变化至最后1次月经后1年。本研究中应符合以下标准：（1）年龄40～60岁女性。（2）自然闭经6个月以上。（3）受试者每天有潮热症状≥1次。（4）血E2<109.8pmol/L，FSH>40 IU/L。（5）宫颈涂片未见异常或宫颈涂片仅提示有炎症。（6）3个月内未使用过性激素类药物。
排除标准：（1）已知或怀疑患有乳腺癌。（2）已知或怀疑患有雌激素依赖恶性肿瘤及子宫内膜增生（含子宫内膜双侧厚度≥5mm）。（3）血栓栓塞性疾病，未控制的高血压［收缩压>140mmHg和（或）舒张压>90mmHg］及未控制的糖尿病。（4）妊娠或可疑妊娠妇女。（5）严重肝肾疾病（ALT，AST大于正常高限2倍）。（6）三酰甘油大于2.25mmol/L。（7）孕激素禁忌证：脑膜瘤等。
1.3.1 药物 试验药：结合雌激素0.625mg/片，新疆特丰药业股份有限公司；对照药：结合雌激素0.625mg/片，美国惠氏百宫公司；孕激素：醋酸甲羟孕酮 2mg/片，益民药业有限公司。
1.3.2 给药剂量及方法 试验组：口服国产结合雌激素片剂0.625mg/d；对照组：口服进口结合雌激素片剂0.625mg/d。28d为1个疗程，服用雌激素后第15～28日添加安宫黄体酮片剂，4mg/d。连续序贯服药4个周期。
1.4 观察指标 本研究主要目的是了解激素替代治疗对围绝经期潮热症状的改善情况，用药4个周期后，主要终点目标已完成。同时发现血脂也发生了显著改变。于用药前及用药4个周期后，禁食12h以上采集受试者肘静脉血，常规生化法测定血清中血脂（TC、TG、HDL-C、LDL-C）及E2水平并比较其变化情况。
1.5 统计学方法 组内比较：用配对t检验进行比较试验组和对照组治疗前后E2水平及血脂水平变化。组间比较：用协方差分析方法对治疗前后两组间E2水平及血脂水平的变化进行分析。P＜0.05认为差异有统计学意义。
2.1 一般情况 人口统计学和其他基线特征，组间比较差异无统计学意义。见表1。两组间除TG外，各疗效指标的基线值（治疗前）基本一致，差异无统计学意义。见表2。
2.2 血清雌二醇组内、组间比较 组内比较：两组治疗后血清E2较治疗前上升，P均<0.001。组间比较：两组血清E2较基线上升值的差异无统计学意义，P>0.05。见表3。
2.3.1 高密度脂蛋白胆固醇 组内比较：两组治疗后HDL-C较治疗前均上升，P均<0.05。组间比较：两组间HDL-C较基线上升值的差异无统计学意义，P>0.05。
2.3.2 低密度脂蛋白胆固醇 组内比较：两组治疗后LDL-C较治疗前均下降，P均<0.05。组间比较：两组LDL-C较基线上升值的差异无统计学意义（P>0.05）。
2.3.3 总胆固醇 组内比较：两组治疗后TC水平均下降，对照组P<0.01；试验组未达到统计学差异，P>0.05。组间比较：两组TC水平治疗后较基线下降值的差异无统计学意义，P>0.05。
2.3.4 三酰甘油 组内比较：两组治疗后TG水平较治疗前上升，P均<0.05。组间比较：两组TG水平治疗后较基线上升值的差异无统计学意义，P>0.05。
女性在自然绝经或双侧卵巢切除后血脂水平明显升高，并且血脂谱向致动脉粥样硬化方向发展，表现为LDL-C、TC、TG水平逐渐增高，HDL-C水平逐渐降低。绝经后激素治疗（menopausal hormone therapy，MHT）可改善上述脂代谢紊乱，降低心血管疾病的发病率和死亡率。MHT的核心是雌激素，本文就国产结合雌激素与进口结合雌激素进行比较，观察两者对围绝经期妇女血清雌激素水平及脂代谢的影响，研究结果如下。
3.1 两种结合雌激素与血清E2的变化 妇女进入围绝经期后，体内E2水平明显降低，引发一系列及症状。结合雌激素是从孕马尿中提取的天然混合雌激素，临床上主要用于激素替代治疗，缓解因雌激素不足引起的临床症状。其主要以结合态硫酸钠盐形式存在，其中又以雌酮硫酸钠、马烯雌酮硫酸钠和17α-双氢马烯雌酮硫酸钠为主，三者含量之和占雌激素总量的90%以上。口服0.625mg结合雌激素片剂，在体内产生的E2水平是109.8～183.0pmol/L，达到正常月经周期早卵泡期水平。
本研究发现，连续服药4个周期后试验组和对照组均可显著升高E2水平，差异有统计学意义（P<0.05）；并且两组间E2水平升高程度差异无统计学意义（P>0.05，见表3）。这提示两种结合雌激素可同等提升E2水平，改善雌激素缺乏相关症状。因此，从E2水平改善的程度上分析，可认为国产结合雌激素非劣效于进口结合雌激素。
3.2 两种结合雌激素与血脂变化 既往研究已经MHT可改善脂代谢，但具体结果因各个研究所用药类、剂量、时间、服药方式不同而不同。本研究发现：首先，HDL-C水平发生有益变化。Xue等最近研究发现，标准剂量MHT与低剂量MHT均能升高HDL-C水平，且标准剂量组对HDL-C的升高程度大于低剂量组。
本研究中，两种标准剂量结合雌激素均能显著升高HDL-C水平，与文献报道一致。对照组、试验组治疗后HDL-C水平分别上升7.4%、5.8%（P均<0.05）。此外，两组间HDL-C水平上升的差值无统计学意义（P>0.05，见表4）。这表明在升高HDL-C水平方面，国产结合雌激素非劣效于进口结合雌激素。
其次，LDL-C水平发生有益变化。Gislaine等对2323例绝经后妇女激素补充治疗后LDL-C变化情况进行了Meta分析，结果显示：低剂量及常规剂量（0.625mg结合雌激素或与之同等效力的剂量）MHT组均能降低LDL-C水平，并且常规剂量组较低剂量组更有效。
本研究中两种标准剂量结合雌激素均能显著降低LDL-C水平，对照组、试验组治疗后LDL-C水平分别降低10.5%、6.1%（P均<0.05），与文献报道一致。此外，试验组和对照组间降低LDL-C水平的差异无统计学意义（P>0.05）。表明在降低LDL-C水平方面，国产结合雌激素非劣效于进口结合雌激素。
第三，TC水平发生有益变化。TC水平受多种因素影响，故目前认为其对动脉粥样硬化性疾病的评估和预测价值不及LDL-C精确。Gislaine等对2321例绝经后妇女激素治疗后TC变化情况进行了Meta分析，结果显示：低剂量与常规剂量MHT组均能降低TC水平，并且常规剂量组较低剂量组更有效。
本研究中，对照组治疗后TC水平较治疗前显著下降，差异有统计学意义（P<0.05）。试验组TC水平发生了有益的变化，有下降的趋势，但差异无统计学意义（P>0.05）。可能的原因为研究时间不充分，本研究主要目的是了解激素替代治疗对围绝经期潮热症状的改善情况，用药4个周期后，主要终点目标已完成。同时发现血脂也发生了显著改变。若研究时间延长，试验组在TC方面的益处可能就会出来。
本研究中试验组与对照组基线TC水平均衡，两组治疗后较治疗前TC水平均降低，对照组达到统计学差异（P<0.05），试验组未达到统计学差异（P>0.05）；但两组间TC水平降低的差值无统计学意义（P>0.05，见表4），可能的原因是组间变化差异太小所致。推测在降低TC水平方面，国产结合雌激素非劣效于进口结合雌激素。
最后，对于TG的作用，尚未明确。大量研究，MHT可降低LDL-C，升高HDL-C，但对TG的影响报道不一，有的显示升高TG水平，也有研究认为不升高甚至降低TG水平。除受药物影响外，TG水平还受遗传和因素的双重影响，与种族、年龄、性别以及生活习惯有关。个体间及同一个体不同时间TG水平变异也较大。故本研究中尽管对影响因素进行了控制，两组间TG在基线水平仍有差异。
Gislaine等对2127例绝经后妇女激素补充治疗后TG变化情况进行了Meta分析，结果显示：低剂量组TG水平低于常规剂量组，与安慰剂组间无明显差异。本研究中尽管试验组和对照组TG水平治疗后较治疗前均升高，并且差异有统计学意义（P<0.05），但升高后的TG水平仍在正常范围内，因此推测MHT升高TG的作用对心血管病的影响应不会太大。此外，两组间TG上升的差值无统计学意义（P>0.05），表明在TG水平方面，国产结合雌激素非劣效于进口结合雌激素。
综上所述，国产结合雌激素片可有效提高围绝经期女性血清雌二醇水平，缓解围绝经期症状，并改善脂代谢紊乱，从而降低心血管事件发生的，国产结合雌激素在上述方面的作用非劣效于进口结合雌激素。
作者：左宏玲、林守清、高晓黎、郑淑蓉等，两种结合雌激素对围绝经期妇女雌激素水平及脂代谢影响多中心临床研究[J].中国实用妇科与产科,2018,34(1):84-88.
