谷氨酸是中枢神经系统最重要的兴奋性神经递质，在认知、记忆、学习、发育可塑性等方面发挥重要作用。神经冲动发生时，突触前膜谷氨酸，与突触后膜上的谷氨酸受体结合，产生兴奋性作用。由于胞外没有谷氨酸代谢酶系统，到突触间隙的谷氨酸只能由谷氨酸转运体重新摄入星形胶质细胞或神经元，以维持正常的细胞外液谷氨酸水平。病理情况下，突触间隙谷氨酸浓度异常升高，通过激动突触后膜的谷氨酸受体，使神经元过度兴奋，产生兴奋性毒性作用，甚至造成神经元不可逆的损伤。因此，谷氨酸转运体对维持正常的细胞外谷氨酸浓度以及中枢神经系统的生理活动起着极其重要的作用。
目前已经发现的兴奋性氨基酸转运体（excitatoryaminoacidtransporters，EAATs）共有5种，EAAT1~5转运体之间50%~60%的氨基酸序列同源。谷氨酸天冬氨酸转运体（glutamateandaspartatetransporter，GLAST），又称EAAT1，主要分布于星形胶质细胞。兴奋性氨基酸转运体2（excitatoryaminoacidtransporter2，EAAT2），又称谷氨酸转运体-1（glutematetransporter1，GLT-1），该转运体在人类中由基因SLC1A2编码，在小鼠中由基因slcla2编码。EAAT3、EAAT4和EAAT5为神经元转运体，其中EAAT3主要分布在海马神经元，EAAT4主要分布在小脑神经元，EAAT5主要分布在视网膜。在兴奋性氨基酸转运体的五种亚型中，GLT-1在中枢神经系统中分布最为广泛，主要分布于星形胶质细胞，在神经元和少突胶质细胞中也有存在。GLT-1承担了脑组织中几乎95%的细胞外谷氨酸的摄取。因此，GLT-1在维持细胞外谷氨酸稳态中起着重要作用。
谷氨酸可以神经兴奋性毒性这一观点已被广泛接受，并且谷氨酸受体拮抗剂在动物脑缺血模型中已被证明具有神经作用。临床上非性N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂被证明在偏头痛、癫痫、脑缺血及脑外伤中有脑作用，然而性的NMDA受体拮抗剂如地佐环平（dizocilpine，MK801）在临床研究中发生严重的性不良反应，并且药物本身具有神经毒性，提示可能通过其他途径起脑作用。近十年来，探索治疗神经兴奋性毒性、又无严重不良反应的药物治疗靶点成为研究热点。谷氨酸转运体，尤其是在维持中枢神经系统谷氨酸稳态中发挥重要作用的GLT-1，逐渐进入人们的视线。
谷氨酸转运体表达的下调或功能异常可引发一系列疾病。研究表明，创伤性脑损伤、阿尔兹海默症、帕金森病、中风、肌萎缩侧索硬化症、癫痫、药物成瘾及症等神经系统疾病均与谷氨酸转运体表达和功能异常密切相关。其中，脑缺血发生时，谷氨酸转运体表达下降，伴有谷氨酸大量，导致胞外谷氨酸的堆积，这是神经元死亡的重要原因。在动物实验中，利用反义核苷酸阻断GLT-1或GLAST的表达会引起胞外谷氨酸水平升高，发生兴奋性毒性，导致神经元变性而引起进行性。Tanaka等于1997年首次报道GLT-1基因敲除小鼠模型，GLT-1基因的缺失导致致命的自发性癫痫。
大脑皮层损伤区周围的星形胶质细胞可通过增强其表面谷氨酸转运体（包括GLT-1和GLAST）的功能和表达对性刺激做出反应，最终起到脑的作用，但这种自发的调节作用相对较弱。GLT-1的表达可以通过药物进行调节，在脑缺血-再灌注模型中头孢曲松钠100mg/kg静脉注射预处理5d可明显降低大鼠的神经功能缺损评分，其具有脑作用。这对于脑缺血溶栓治疗后防止进一步的脑损伤具有重大意义。因此，GLT-1是研究脑作用的重要潜在靶点。
NF-kB研究表明，GLT-1启动子上拥有5个NF-kB的结合位点，包括+133、+265位点（与5’端非翻译区配对）、-583位点、-272位点和-251位点，其中-251位点与神经元相关因子引起的GLT-1表达变化有关。多种细胞因子、生长因子等小物质可NF-kB活化，从而启动/促进GLT-1的表达。
至今，在哺乳动物细胞内现5种NF-KB/Rel家族，它们分别是p50、p52、p65（RelA）、RelB、Rel，这些亚基的N-末端均有约300个氨基酸残基的Rel同源结构域，因此统称为NF-KB/Rel家族。Rel蛋白之间可形成多种形式的同源或异源二聚体，通常所指的NF-kB是由p50/p65组成。
NF-kB的活化有三种途径：经典途径、旁途径和非经典途径。NF-kB因子在水平上参与了星型胶质细胞中GLT-1的调控。调控GLT-1表达的药物及通过其下游信号通活化NF-kB，NF-kB活化后结合到GLT-1启动子区域，从而启动GLT-1的及表达。
CREB是一种重要的核因子，量约43kD，它与cAMP反应元件（cAMPresponseelement，CRE）有高度亲和力，故而命名。其结构分为两个区域，N端区域与调节的功能有关，C端区域是与启动子结合的部位。在细胞中，胞外信号能够与细胞膜上的受体相互作用，经过一系列的信号传递，引起CREB磷酸化，从而调节下游基因的表达。CREB的磷酸化受cAMP信号通、Ca2+-CaMK信号通、PI3K/Akt信号通以及MAPK通等多种信号转导通的调控。
CREB在GLT-1的过程中也发挥着重要作用。GLT-1启动子上有CRE的结合位点（-308）。突变这一位点可以导致GLT-1的表达及活性下降，过表达CREB可以明显提高GLT-1启动子的活性。如前所述，NF-KB在介导GLT-1表达中地位非常重要，然而，当突变掉GLT-1启动子上所有NF-KB的结合位点后，CREB的过表达仍然可以明显提高GLT-1启动子的活性，这说明CREB的调节是不依赖于NF-KB的调控GLT-1与表达的重要因子。
雌二醇（内源性小）雌二醇（17β-estradiol，E2）是性激素的一种，除了具有调节性别分化以及内分泌的作用外，在许多在体和离体模型中均表现出脑作用。E2主要是通过激活ER-α、ER-β和GPR30受体，促进GLT-1表达来发挥脑作用。
非基因组通GPR30（Gprotein-coupledreceptor30）在E2介导的反应中发挥重要作用。Lee等将GPR30的选择性激动剂G1作用于离体的原代小鼠星形胶质细胞，结果表明G1可提高星形胶质细胞GLT-1蛋白和mRNA的表达水平，而敲除GPR30基因可减少GLT-1和TNF-a的表达。通过基因突变、使用剂等方法GPR30激动剂通过激活下游通来调节GLT-1的表达。上述信号通在水平上，均通过活化NF-KB和CREB，使之与GLT-1启动子相应位点结合，从而提高GLT-1启动子活性。
而基因组通由雌激素核受体ER-α、ER-β介导。使用G蛋白剂可以完全消除G1对GLT-1的促表达作用，而只能部分影响E2的GLT-1表达，说明ER-a、ER-i3受体介导的通在E2的GLT-1表达增加中也起到一定作用。
选择性雌激素受体调节剂-他莫昔芬（tamoxifen，TX）、雷洛昔芬（raloxifene，RX）TX是一种选择性雌激素受体调节剂，目前主要用于乳腺癌的治疗。已，TX在脑缺血、中风及帕金森病的动物模型中发挥脑作用，其机制主要在于减少谷氨酸在胞外的堆积。研究表明，TX能够提高小鼠星形胶质细胞GLT-1的表达和功能，主要通过NF-kB信号通和CREB信号通。
使用NF-KB的剂PTCD可减弱TX对GLT-1表达的促进作用，且TX可明显增强NF-kB荧光素酶报告基因的活性，通过CHIPassay发现，TX可以募集p65和p50，并促进其与GLT-1启动子结合。
CREB通在TX对GLT-1的促表达作用中也很重要。TX可以提高CRE报告基因的活性，水平与cAMP相当，而PKA的剂可明显减少TX对GLT-1启动子活性的影响。在星形胶质细胞中TX可通过PKACREB的磷酸化，并促进CREB结合到GLT-1启动子上。突变GLT-1上NF-kB的三个结合位点，TX仍能够明显提高GLT-1的表达水平，提示CREB是于NF-kB之外的TX发挥促表达作用的重要通。
TX可通过激活ER-α、ER-β和GPR30有效提高星形胶质细胞GLT-1mRNA的水平，有效作用时间窗在30min~6h。除此之外，TX还可明显提高星形胶质细胞中TGF-amRNA和蛋白水平。作为一种生长因子，TGF-α本身即可激活星形胶质细胞表明的EGFR受体，通过PI3K/NF-kB通促进GLT-1的表达。应用EGFR的剂AG1478或敲除TGF-a基因可完全消除TX对GLT-1的活化作用。而研究观察到TX引起的GLT-1mRNA的升高早于TGF-amRNA的升高，这说明TX直接促进了GLT-1的表达。这种情况可能是由于TX通过GPR30了EGFR的激活，并在短时间内启动细胞内级联反应，从而促进GLT-1。另一研究表明，使用GPR30激动剂G1，除了可EGFR的反式激活之外，还可活化产生cAMP，从而活化PKA，激活CREB信号通，促进GLT-1的表达。
TGF-α的启动子上也有NF-kB和CRE的结合位点，这也就是TX在促进GLT-1表达的同时能够促进TGF-α表达的原因。使用NF-kB的剂或突变CREB都会引起TGF-α表达的下降。这个作用环很有可能是TX激发NF-kB和CREB信号通促进TGF-α的表达，TGF-α通过EGFR受体用一种自分泌的模式激活NF-kB通，以及PKA激活CREB通，共同促进GLT-1的表达。
RX与TX相似，在许多神经退行性疾病的动物模型中均表现出脑作用。研究表明，RX在1uM浓度时即可明显提高GLT-1启动子的活性，不同浓度的RX对GLT-1mRNA水平的影响呈剂量依赖型关系。Karki等研究表明RX主要是通过结合ER-α、ER-β、GPR30等受体，激活PKA，EGFR、CREB、MAPK/ERK和NF-kB信号蛋白活化，提高GLT-1启动子活性，从而促进GLT-1表达。
E2及选择性雌激素受体调节剂对GLT-1的表达均有促进作用，作用途径相似，在受体水平上激活ER-α、ER-β和GPR30，在水平上由NF-kB和CREB等核因子参与。虽然这类药物的脑作用明确，但长期服用有明显的不良反应，这了其在临床上的使用。
β-内酰胺类抗生素-头孢曲松钠（ceftriaxon，CEF）：CEF是β-内酰胺类抗生素，临床上常用于下呼吸道、腹腔及尿感染等。CEF在脑缺血和神经系统退行性疾病的在体模型中表现出脑作用，其对在体脑缺血模型和运动障碍模型的脑作用主要是依赖于GLT-1，神经元免于谷氨酸兴奋性毒性的。CEF可促进蛛网膜下腔出血小鼠模型中GLT-1的表达。2003年，Lee研究显示在原代培养的星形胶质细胞上CEF可以促进GLT-1的和表达。在动物实验中，CEF不仅可以提高GLT-1的表达，还可以提高其功能活性。CEF可以提高人类胚胎原代星形胶质细胞中GLT-1mRNA及蛋白的表达，而NF-KB参与到CEF促进GLT-1表达的过程中。CEF可以使IKBa脱落并引起p65移位到核内，与GLT-1启动子结合。使用多种NF-KB剂（PTCD、SN50）可消除CEF对星形胶质细胞GLT-1的促进作用。CEF可提高p-Akt的磷酸化水平，并相应蛋白磷酸化激活NF-KB。基于此项研究结果，Feng提出CEF对GLT-1的促进作用可能是通过PI3K/Akt/NF-KB信号通实现的。
cAMP环磷酸腺苷（CyclicAdenosinemonophosphate，cAMP）被称作细胞内的“第二”cAMP的类似物加入到星形胶质细胞与神经元共培养的培养基中可以刺激星形胶质细胞膜表面GLT-1的表达并促进星形胶质细胞的分化。如二丁酰环磷酸腺苷（dibutyrylcyclicadenosinemonophosphate，dbcAMP）可明显促进纯培养的原代星形胶质细胞中GLT-1的表达。dbcAMP通过激活蛋白激酶八（proteinkinaseA，PKA）调节下游信号通，应用PKA剂KT5720可减少星形胶质细胞GLT-1的表达。PKA可促进NF-KB和CREB磷酸化，促进其与GLT-1启动子结合，从而提高GLT-1的表达水平。
EGF、TGF-α神经元与星形胶质细胞共培养时，可刺激星形胶质细胞表面GLT-1的表达，这说明培养基中的某种成分可能具有GLT-1表达的作用。通过对6种生长因子进行研究，发现表皮生长因子（epidermalgrowthfactor，EGF）和生长因子（transforminggrowthfactor，TGF-a）可原代星形胶质细胞GLT-1的表达。这两种生长因子均通过表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）发挥作用。
EGFR激动剂可星形胶质细胞GLT-1蛋白的表达，并且提高GLT-1mRNA的水平，还可提高Na+依赖的L-[3H]谷氨酸转运活性。酪氨酸激酶剂可选择性EGFR激动剂对GLT-1的促表达作用，而PKA的剂KT5720对EGF的促表达作用并无明显影响，说明酪氨酸激酶参与到EGF促GLT-1表达的信号通当中，而非PKA。PLCy、PI3K和GRB2等与酪氨酸激酶活化相关。研究表明，当使用PI3K的剂LY294002时，可同时阻断EGF和cAMP的GLT-1蛋白表达。向原代培养的星形胶质细胞中瞬时转染活性PI3K可促进GLT-1的表达，说明PI3K是该信号通上的重要一环，且研究表明，NF-KB是H3K信号通的下游信号。同时，NF-KB的剂PDTC可EGFR受体激动剂和dbcAMP介导的GLT-1表达。所有GLT-1的剂均会星形胶质细胞的分化。因此推测，cAMP类似物和EGFR受体激动剂均可促进GLT-1的表达及星形胶质细胞的分化，且dbcAMP和EGF通过共同的信号通——EGFR、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）和NF-KB来促进星形胶质细胞介导GLT-1的表达。
谷氨酸介导的兴奋性毒性出现在众多急慢性神经系统疾病的病理过程中，而性谷氨酸受体拮抗剂类药物临床研究的不成功了这些这类药物的应用。目前尚无既安全又有效的药物来防止谷氨酸兴奋性毒性带来的二次损伤。GLT-1担负清除脑内谷氨酸的重任，它的促表达药物对于解决谷氨酸兴奋性毒性的具有重要意义，是治疗ALS、中风、帕金森病、阿尔兹海默症等神经系统疾病的潜在靶点。通过药物、内源性小调控谷氨酸转运体的表达已经取得了非常多的进展。各类药物、通过相应受体介导，启动细胞反应，激活下游信号通，最终实现对GLT-1表达水平及功能状态的调控。NF-KB和CREB是水平上调控GLT-1的主要因子，PI3K/Akt、ERK/MAPK、TNF-a/EGFR等在调控GLT-1的信号通中发挥主要作用。GLT-1有望成为治疗由于胞外谷氨酸浓度异常导致的神经系统疾病的治疗靶点。
