国家临床重点专科，教育部工程技术研究中心，广东省脑功能修复与再生重点实验室，南方医科大学珠江医院神经外科
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种老年人常见的中枢神经系统退行性疾病，主要表现为肢体震颤、僵直、运动迟缓及姿势改变等运能紊乱的症状。随着病情的发展，最终几乎所有患者都会残疾，加重了家庭和社会的负担。
目前外科治疗PD的方式主要包括核团损毁术和深部脑刺激术（deep brain stimulation，DBS）。前者因创伤较大、并发症多而渐渐被废弃；后者成为目前外科治疗PD的主要手段。目前临床多采用高频电刺激丘脑底核（subthalami nucleus，STN）来全面改善PD的运动症状。但是，STN-DBS对晚期PD的轴性症状如姿势不稳及步态障碍（postural instability/gait disorder，PI）的治疗效果不明显。
近年来，一些临床研究提示脚桥核（pedunculopontine nucleus，PPN）低频电刺激不仅可有效改善晚期PD的运动症状，尤其对STN电刺激无效的PI等轴性症状有明显疗效，而且还能改善PD患者的一些非运动症状。本文围绕近年来低频刺激PPN治疗PD的研究进展综述如下。
PPN是脑干中一个重要的结构，不仅与脑内许多深部核团（包括丘脑，大脑皮层，小脑的核团，脊髓和基底节）有着紧密的联系，而且在运动和姿势的调节中有着举足轻重的作用。目前实验显示对其进行低频电刺激可以改善PD的PI症状。因此，PPN作为PD治疗中一个新的刺激靶点受到了大家的普遍关注。下面将从PPN的解剖、电生理和动物实验研究的现状来阐述其作为靶点的合适性。
PPN位于中脑被盖下半腹外侧部，分为致密亚核（the pars compacta，PPNc）和弥散亚核（subnucleus dissipatus，PPNd）2个部分。PPNc仅存在于核团尾部的背外侧，由大神经元组成，主要是胆碱能神经元；PPNd是核团的主体部分，首尾贯穿于核团，并没有明显的界限，包含了胆碱能神经元和谷氨酸能神经元。PPN中不但存在着大量的胆碱能神经元，还存在着谷氨酸能神经元和γ-氨基丁酸（gamma amino butyric acid，GABA）能神经元。PPN的胆碱能神经元主要投射到丘脑、脑干的一些核团和脊髓；另外在动物实验中发现，PPN的胆碱能神经元纤维还投射到了小脑的齿状核。在PD患者和动物模型中都发现PPN胆碱能神经元的丢失，因此PPN胆碱能神经元被认为与PD的PI有关。此外，Pienaar等了这一想法，他们用化学遗传法发现选择性激活PPN胆碱能神经元能改善PD大鼠的运能障碍。
在细胞外记录到PPN的神经元主要有2种放电模式，第一类神经元呈现爆发式放电，时程较短但是放电率较高（10~20次/s），主要为非胆碱能神经元，这一类神经元在运动时表现为爆发式放电，可能与步行的频率和运动的起始有关；第2类神经元呈现非爆发式放电，自发放电率较低（0.5~8次/s），但是时程较长，主要是胆碱能神经元。目前研究认为第2类神经元与运动的关系比较密切，因为从休息状态转变为运动状态时这类神经元的放电会增加。PPN的局部场电位的研究表明，PPN的振荡频率可以分为θ（4~7 Hz）、α（8~13 Hz）、β（14~30 Hz）、γ（>30 Hz）4个频段，但是4个频段之间并没有严格的界限。
Thevathasan等在PPN的尾端记录到了α波并提示α波与运动有密切的关系。此外，在服用左旋多巴药物后，α波的活动会发生明显的增加，这些都提示着PPN尾端的α波与运动有很大的相关性。另外Thevathasan等在PPN的头端记录到了β波，同时发现在服用左旋多巴药物后β波的活动减弱。并且这一现象在动物的实验中也得到了，提示着β波和PD的典型运动障碍有关，可能与轴性症状关系不是很密切。Tsang等在一次试验中记录到了θ波，并且发现在运动准备和执行状态下θ波的活动减少。γ波首次被Fraix等报道，其在冻结步态的PD患者中发现，左旋多巴药物治疗后和运动状态下γ波的活动明显减少，认为PD步态障碍可能与低频的β波和高频的γ波之间的平衡被打破有关系。
目前大多数关于PPN-DBS对运动机能的影响的数据都是从动物实验研究中获得，例如高频刺激PPN和低频刺激PPN产生的效果是不一样的。早期在一些PD的动物实验中发现，低频刺激PPN能改善其运动症状而高频刺激会加重运动症状。同时临床研究也有报道低频刺激PPN（10~25 Hz）能改善PD的步态障碍而高频刺激PPN（>80 Hz）则会加重其步态障碍。此外，在灵长类动物实验中发现：PPN的功能障碍是引起PD轴性症状的原因，并且低频刺激PPN能缓解PI症状。大鼠实验也，低频刺激PD大鼠的PPN对其运动症状有很好的改善作用。目前还发现在一些晚期PD状态下，PPN的胆碱能神经递质发生了变化。部分动物实验发现，PPN胆碱能神经元的变性可以引起PI症状，而且这种症状经左旋多巴药物治疗后疗效不佳。但是最近的研究发现单纯PPN的胆碱能神经元的损害并不会引起运动障碍，多巴胺耗竭后再加上PPN胆碱能神经元的损害并不会加重其PI。因此，PPN在PI发病中的作用还需要进一步的研究。
PI是晚期PD常见的运动症状，不能被左旋多巴治疗所改善。目前有些研究表明PPN-DBS不仅能缓解PD常见的症状，还能改善PI这一轴性症状。本课题组收集了近十年来部分已发表的PPN-DBS的病例资料，发现大多数研究结果提示低频刺激PPN的确能改善一些患者的PI症状，其机制可能包括：（1）基底节核团对PPN的病输出可以被PPN-DBS所纠正；（2）PPN本身就是一个控制运动的结构。在这些病例资料中发现一些单侧的PPN-DBS对运动的改善不佳，双侧PPN-DBS对PI的改善更明显。是不是双侧PPN-DBS的效果会优于单侧PPN-DBS呢？这一点不是很清楚。但是目前的动物实验显示单侧的PPN-DBS也能得到相似的结果，其可能原因是两侧PPN之间有联系。具体结论及机制需要更多的动物实验和临床研究来确定。
快速动眼睡眠障碍是PD患者中常见的一种非运动性症状。研究，PPN不仅在运动机能方面有着重要的作用，在睡眠循环方面也发挥着重要作用。有相关临床研究报道，PPN-DBS能选择性地改善患者的夜间快速动眼睡眠，但是其具体机制不是很清楚，可能与PPN的胆碱能神经元和相邻的外侧被盖核有关。因为在非快速动眼睡眠期大脑皮层的活动减慢，PPN的胆碱能神经元的活动也降低。然而在快速动眼睡眠期和的时候大脑皮层比较活跃，PPN的胆碱能的神经元的放电明显增加。最近的动物实验中了这一想法，研究人员利用光遗传技术发现选择性激活PPN或者相邻的外侧被盖核的胆碱能神经元能增加快速动眼睡眠事件的发生。
认知功能障碍也是PD患者中比较常见的一种非运动性症状。PD患者认知功能损害可发生在多个领域，包括执行力、视空间、注意力等，语言功能也可受累。相关临床研究报道，双侧PPN-DBS不仅能减少患者的反应时间还能改善其运动执行能力，增强记忆和延迟回忆。作用机制可能是刺激了上行至中央中核束-旁核丘脑复合体的胆碱能神经元纤维，导致丘脑的核团广泛的被激活。
目前大量研究表明，PPN可作为治疗PD的一个新的手术靶点，在其内进行的低频电刺激不仅可以显著改善PD患者PI症状，还可以改善患者的一些非运动症状。但结合当前的临床研究和动物实验研究，仍然还有许多的问题仍需要去解决：第一，单侧植入与双侧植入刺激电极的疗效需进一步比较。第二，虽然低频PPN-DBS能显著改善PD的临床症状，但是低频刺激是对PPN本身产生激活还是作用仍然未知，低频电刺激PPN的作用机制是激活或其胆碱能神经元，谷氨酸能神经元还是GABA神经元，或者是与它们中的两者或三者也仍未可知。第三，目前的数据显示PPN-DBS的疗效存在个体差异，不同的刺激对运动症状的治疗效果也不一样，仍然需要更多的动物实验和临床研究来进行进一步的研究。第四，需要更多的实验来探索PPN-DBS对非运动性症状的改善作用进而综合评价其对PD的治疗效果。
