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尽管某些免疫检查点抑制剂具有显著的抗肿瘤功效，但免疫治疗在癌症患者的反应率和耐药性方面遇到了瓶颈。越来越多的证据表明，Wnt/b-catenin信号是最具代表性的癌症驱动因子之一，它通过调节大多数淋巴结的肿瘤免疫循环，包括树突状细胞、T细胞和肿瘤细胞，促进癌症进展。特别是，Wnt/b-catenin信号的异常直接改变了一些对T细胞的抗肿瘤活性至关重要的调控因子，特别是效应T细胞、T辅助细胞和调节性T细胞。我们建议，针对Wnt/b-catenin信号，通过克服原发性、适应性和获得性的免疫治疗，有可能改善癌症患者的临床结果。
癌症免疫疗法是通过激活或重新激活癌症免疫循环以达到治疗癌症的方法。正常情况下，在启动和激活T细胞(CD4+或CD8+ T细胞)之前，肿瘤细胞释放的抗原首先会被树突细胞(DCs)所发现。T细胞在肿瘤部位的转运和渗透导致了癌细胞的清除和抗原的释放。这样的循环过程被认为是自我繁殖，最终杀死癌细胞。因此，这个周期的失活会使肿瘤避免免疫破坏，并成为癌症的标志，同时也会导致肿瘤复发，有时是在癌症治疗之后。通过阻止消极监管机构或免疫系统的检查点使用抗体程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)和细胞毒性T lymphocyte-associated antigen-4(CTLA-4),肿瘤免周期的两个关键的抑制剂,已被证实能大大提高转移性黑色素瘤患者的总体生存率,生存率提升至少从大约9个月到2年。尽管抗肿瘤效率显著提高，但大规模的临床实践已经揭示了癌症免疫疗法的局限性。首先，只有少数几种癌症对免疫检查点抑制剂有反应;许多主要类型的癌症的反应率都很低，比如乳腺癌、前列腺癌和结肠癌。即使对于高反应的癌症类型，如黑素瘤，也不是所有的患者都能从癌症免疫治疗中获益，这部分是由于缺乏T细胞浸润导致免疫检查点抑制剂治疗失败。值得注意的是，在对免疫治疗有初步反应的患者中发现了肿瘤复发。最近的研究表明，肿瘤复发的潜在机制与癌症和免疫细胞的关键分子的异常调控有关。因此，将免疫疗法与另一种类型的癌症治疗结合起来，特别是针对个体独特的分子异常进行个性化的靶向分子治疗，为改善癌症患者的治疗提供了一种可能的方法。
Wnt/b-catenin信号通路作为肿瘤治疗中最成熟的分子靶点之一，与许多癌症类型的发生和发展密切相关。Wnt/b-catenin信号通路最初被认为是胚胎发育和成人组织内稳态的关键。大规模测序发现，在许多癌症类型中，编码Wnt/b-catenin通路成分的基因经常发生突变;例如，高达81.9%的结肠直肠癌发生了腺瘤性息肉病(APC)的突变，而其余的结肠直肠癌中有48%含有b-catenin基因突变。值得注意的是，大多数这些突变都被假定为导致b-连环蛋白的异常积累，b-catenin是一种蛋白质，在细胞中有许多相互作用的伙伴。此外，这种积累导致转录复合物的形成，与T细胞因子/LEF家族成员(TCF/LEF)，直接结合Wnt目标基因的启动子。虽然已经证明了Wnt/b-catenin信号通路的异常激活会导致肿瘤的发生和进展，但尚未完全了解其潜在机制。除了调控不受控制的肿瘤生长，越来越多的证据表明异常Wnt/b-catenin信号与肿瘤免疫学有关（图1）。
考虑到TCF1编码基因也是一个目标/ b-catenin Wnt信号，Wnt / b-catenin途径可以提供一个独特的目标组合癌症免疫疗法。在本文中，我们旨在全面总结Wnt/b-catenin信号的连接，特别是其直接靶点，到肿瘤免疫周期，并提出合理的Wnt/b-catenin靶向治疗，以对抗不同类型的抗肿瘤免疫治疗。
具体地说，在免疫细胞和肿瘤细胞中，一些Wnt直接作用于靶基因的异常调控，这已被证实是癌症免疫治疗失败的原因。通过解剖潜在的机制，我们认为针对Wnt/b-catenin信号是潜在的可能去克服所有主要的、适应的和获得性的癌症免疫治疗。这些发现有力地支持了一种观点，即针对Wnt/b-catenin信号的联合治疗，包括癌症免疫治疗将是非常有益的。然而，值得注意的是，这些发现主要是在实验模型中观察到的;需要进一步验证患者样本，以将其转化为临床应用。此外，虽然Wnt抑制剂在世界范围内的学术和行业团体中都有，但大多数的注意力都集中在肿瘤细胞上，因此将Wnt抑制剂的检测扩展到免疫细胞是很重要的，特别是对于目前正在进行的几种Wnt抑制剂的临床试验。最后，我们应该知道Wnt/b-catenin信号也需要正常的干细胞，包括TSCM和TCM免疫细胞。在结Wnt/b-catenin调制和肿瘤免疫治疗时，应考虑避免TSCM细胞损伤，最终提高肿瘤患者的反应率和延长生存期。
