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前言前言肝硬化作为一种常见的消化系统疾病，由于其发病率高，极易癌变等特点，如今受到越来越多的医学研究者的关注。目前，病理检查诊断肝硬化的金标准，它在诊断肝纤维化、肝硬化组织的地位不能被无创操作完全取代; 但因为临床评估的灵敏度、特异度较低，以及有创性，一般可作为辅助诊断手段; 影像学对肝硬化晚期的诊断效果已被公认，但其对肝纤维化的诊断差强人意，因此不利于肝硬化程度的分级以及用药指导; 常规生化和血清学检测可反映肝脏功能变化，但对判定肝纤维化程度的价值有限; 采用多种无创手段联合评估受到临床工作者的重视，但其费用昂贵。因此，寻找无创、简便快捷的诊断肝硬化的方法是科研和临床工作者努力的方向。第第 1 1 章章 文献综述文献综述§§1.11.1 肝硬化的定义及分类肝硬化的定义及分类1.1.11.1.1 肝硬化的临床定义肝硬化的临床定义肝硬化是一种常见的慢性进行性肝脏疾患，肝细胞弥漫变性、坏死、纤维组织增生和肝细胞结节状再生，三者反复交错进行，使肝脏体积缩小，质地变硬，表面及切面均呈结节状，称为肝硬化。1.1.21.1.2 肝硬化的分类肝硬化的分类按按病病理理形形态态分分类类 可分为小结节性肝硬化、大结节性肝硬化、大小结节 混合性肝硬化、不完全分隔性肝硬化（为肝内小叶结构尚未完全改建的早期 硬变） 。 按按病病因因分分类类可分为病毒性肝炎肝硬化、酒精性肝硬化、代谢性肝硬化、 胆汁淤积性肝硬化、肝静脉回流受阻性肝硬化、自身免疫性肝硬化、毒物和 药物性肝硬化、营养不良性肝硬化、隐源性肝硬化。1.1.31.1.3肝硬化的病因肝硬化的病因引起肝硬化的病因很多，其中主要是病毒性肝炎所致，如乙肝、丙肝等。 同时还有酒精肝、脂肪肝、胆汁淤积、药物、营养等方面的因素长期损害所 致。一一、、病病毒毒性性肝肝炎炎 目前在中国，病毒性肝炎尤其是慢性乙型肝炎，是引 起门静脉性肝硬化的主要因素。二二、、酒酒精精中中毒毒 长期大量酗酒，是引起肝硬化的因素之一。目前认为酒 精对肝脏似有直接毒性作用，它能使肝细胞线粒体肿胀，线粒体嵴排列不整，甚至出现乙醇透明小体，是肝细胞严重损伤及坏死的表现。 三三、、营营养养障障碍碍 多数学者承认营养不良可降低肝细胞对有毒和传染因素 的抵抗力，而成为肝硬化的间接病因。动物实验证明，喂饲缺乏胆碱或蛋氨 酸食物的动物，可经过脂肪肝的阶段发展成肝硬化。四四、、工工业业毒毒物物或或药药物物 长期或反复地接触含砷杀虫剂、四氯化碳、黄磷、 氯仿等，或长期使用某些药物如双醋酚汀、异烟肼、辛可芬、四环素、氨甲 喋呤（MTX） 、甲基多巴，可产生中毒性或药物性肝炎，进而导致肝硬化。黄 曲霉素也可使肝细胞发生中毒损害，引起肝硬化。 五五、、循循环环障障碍碍 慢性充血性心力衰竭、慢性缩窄心包炎可使肝内长期淤 血缺氧，引起肝细胞坏死和纤维化，称淤血性肝硬化，也称为心源性肝硬化。六六、、代代谢谢障障碍碍 如血色病和肝豆状核变性（亦称 Wilson 病）等。 七七、、胆胆汁汁淤淤积积 肝外胆管阻塞或肝内胆汁淤积时高浓度的胆红素对肝细 胞有损害作用，久之可发生肝硬化，肝内胆汁淤积所致者称原发胆汁性肝硬 化，由肝外胆管阻塞所致者称继发性胆汁性肝硬化。 八八、、血血吸吸虫虫病病 血吸虫病时由于虫卵在汇管区刺激结缔组织增生成为血 吸虫病性肝纤维化，可引起显著的门静脉高压，亦称为血吸虫病性肝硬化。九九、、原原因因不不明明 部分肝硬化原因不明，称为隐源性肝硬化。§§1.21.2 肝硬化实验室诊断的研究现状肝硬化实验室诊断的研究现状1.2.11.2.1 肝硬化的实验室诊断肝硬化的实验室诊断而目前肝硬化的实验室检查项目种类繁多，但主要有 1.血常规血色素、血小板、白细胞降低。 2 2. .肝功能实验代偿期轻度异常，失代偿期血清蛋白降低，球蛋白升高， A/G 倒置。凝血酶原时间延长，凝血酶原活动下降。转氨酶、胆红素升高。 总胆固醇及胆固醇脂下降，血氨可升高。氨基酸代谢紊乱，支/芳比例失调。 尿素氮、肌酐升高。电解质紊乱低钠、低钾。3 3. .病原学检查 HBV-M 或 HCV-M 或 HDV-M 阳性。4 4. .免疫学检查 （1）免疫球蛋白 IgA、IgG、IgM 可升高。 （2）自身抗体抗核坑体、抗线粒体抗体、抗平滑肌抗体、抗肝脂蛋白 膜抗体可阳性。 （3）其他免疫学检查补体减少、玫瑰花结形成率及淋转率下降、 CD8（Ts）细胞减少，功能下降。 5 5. .纤维化检查 PⅢP 值上升，脯氨酰羟化酶 PHO上升，单胺氧化酶 MAO上升，血清板层素 LM上升。 6 6. .腹水检查新近出现腹水者、原有腹水迅速增加原因未明者应做腹腔 穿刺，抽腹水作常规检查、腺苷脱氨酶（ ADA）测定、细菌培养及细胞学检查。为提高培养阳性率，腹水培养应在床边进行，使用血培养瓶，分别作需 氧和厌氧菌培养。 综上所述，通过对临床不同检测指标对肝硬化患者的实验比对，寻找不 同指标对肝硬化诊断的相关性，有望对肝硬化早期诊断提供更好的支持。1.2.21.2.2肝硬化的肝硬化的 child-pughchild-pugh 评级法评级法早在 1964 年，child 就提出对肝硬化患者的肝脏储备功能进行量化评估的分级标准，该标准将患者 5 个指标（包括一般状况、腹水、血清胆红素、血清白蛋白浓度及凝血酶原时间）的不同状态分为 A B C 三个层次。而后经 pugh改进将肝性脑病有无代替一般状况，就形成了现在通用的 child-pugh 改良评级法。之后 Child-pugh 评级标准成为了肝硬化各项实验室检测指标研究的基石，为肝硬化病人的诊治提供有力的支持。 1.2.31.2.3 肝硬化的血清学指标检测肝硬化的血清学指标检测临床实验室发光及生化检测指标作为一种相对快速，创伤较小的肝硬化诊断指标，是作为肝硬化早期诊断及鉴别诊断的重要依据。通过收集实习期间一附院的肝硬化确诊患者的血清总胆汁酸（TBA） 、胆碱酯酶（ChE） 、腺苷脱氨酶（ADA） ，甲状腺素等指标数据，运用统计学方法，并与对照组比较寻找与肝硬化诊断相关的指标，为肝硬化患者诊断及筛查提供参考，以便及时治疗，延缓肝硬化病程发展，提升患者生活质量。第第 2 2 章章 材料和方法材料和方法§§2.12.1 实验材料实验材料2.1.12.1.1 实验对象及分组实验对象及分组收集 2011 年 5 月至 2013 年 5 月就诊于河南科技大学三附院的肝硬化患者127 例，其中男 76 例，女 51 例，平均年龄 2478 岁，平均年龄（48±14 岁） ，临床生化指标1分2分3分 肝性脑病（级）无1－23－4 腹水无轻度中、重度 总胆红素（umol/L）51 白蛋白（g/L）3528-356根据 ChildPugh 分级标准，分为 A 组A 级49 例，B 组B 级42 例，C 组C级24 例。同时选取 60 例经体检确认为正常的人作为对照组，男 36 例，女 24例，年龄 2560 岁，平均年龄（47±10 岁） 。2.1.22.1.2 实验标本的采集实验标本的采集实验组和对照组均于清晨采集空腹静脉血 5ml，用 19 枸橼酸钠抗凝，3 000 r／min 离心 10 min 后取上层血清测定。§§2.22.2 实验方法实验方法2.2.12.2.1 实验主要仪器及测定方法实验主要仪器及测定方法将上述的抗凝离心后的血清分别。用免疫荧光法测定甲状腺素指标（T3、T4） ，配套试剂盒由美国雅培制药有限公司生产，按试剂盒说明书操作检测仪器为西门子 XP 全自动发光仪。血清总胆汁酸，胆碱酯酶，ADA 采用日立 7600 全自动生化分析仪检测。并记录临床腹水及肝性脑病分期情况。2.2.22.2.2 实验数据实验数据将上述方法收集到的数据采用 SPSS13.0 统计分析软件， 所有参数均采用均数±标准差表示，组间比较采用 t 检验， P0.05 为差异有统计学意义。表表 1 各组血清中甲状腺素水平比较各组血清中甲状腺素水平比较nmol／／LA 49 1.46 ±0.52 91.55 ±37.00B 42 0.84 ±0.37▲ 79.55 ±35.46▲C 24 0.45 ±0.32▲ 59.43 ±19.70▲对照组 60 1.48 ±0.31 96.38 ±19.56 注▲ 与对照组比较，P0．05。表表 2 2 CHECHE、、ADAADA．．TABTAB 在肝功能分级中的比在肝功能分级中的比A 49 4158.09±751.33★ 20.21±6.01★ 26.3±11.3★B 42 3981.70±616.79 39.67±11.25 39.5±15.7 C 24 2597.64±1253.1▲◆ 46.41±13.05▲◆ 64.8±9.7▲◆ 组别 n T3 T4组别 n ChE iμ/L ADAU/L TABμmol/L对照组 60 13054.43±1279.61 11.66±3.26 6.9±4.8 ★P0.05 与对照组比较；P0.05，▲P0.05，与 A 组比较；◆P0.05 与 B 组比 较。（ChE 参考值 500014000iμ/L ,ADA 参考值 1520U/L , TAB 参考值 020μmol/L ）第第 3 3 章章 实验结果与讨论实验结果与讨论§§3.13.1 实验结果实验结果通过 SPSS 软件对实验数据的统计分析后可以看出，不同 ChildPugh 等级肝硬化患者血清中甲状腺素水平比较 B 组、C 组患者的 T3、T4 水平均明显低于对照组P 均0．05。而血清中 ChE、ADA、TAB 在不同 ChildPugh 等级肝硬化患者的水平均与对照组有统计学差异P 均0．05；血清中ChE在不用肝功能分级中的测定表现 C 级B 级A 级；血清 ADA 含量存肝功能不同级别表现 A 级B 级C级；血清 TAB 水平在肝功能不同级别表现 A 级B 级C 级。总之，血清中 T3、T4 和胆碱酯酶指标与肝硬化病情呈负相关。清总胆汁酸，ADA 指标与肝硬化呈正相关。§§3.23.2 讨论讨论由腹水、肝性脑病分期、TBIL、ALB、PT 组成肝功能 Child-Pugh 分级的 5 项指标， 是目前国际上通用的肝硬化肝脏储备功能的分级方法， 该方法简单，易掌握，但有时难以准确反映肝脏的储备功能，这是由于 Child-Pugh 以常规的 5 项指标作为评估内容。白蛋白仅由肝细胞合成，是一个能可靠地反映肝脏合成功能的指标，但血清白蛋白半衰期较长，有时不能即时反映肝脏的储备功能；另外，治疗中外源性白蛋白的输入亦可影响对其判断的准确性。而腹水、肝性脑病的评分带有一定的主观性，且易受利尿剂使用、饮食钠盐、高脂、近期消化道出血、感染等诸多因素的影响，使 Child．Pugh 分级在临床应用中出现一些偏差。因此，寻找能正确反映肝脏储备功能的 Chid-Pugh 分级指标是目前急待解决的问题。血清 CHE 由肝脏合成，半衰期短，合成
